医薬 DDS 書籍
 
No.2187
 
 

★ “安定性の低い” 薬物を ”細胞内” に確実、効率よくに送達させる!

新規モダリティ医薬品のための
新しいDDS技術製剤化

発刊日: 2023年1月31日   体 裁 : A4判 580頁   定 価:88,000円(税込)  ISBN:978-4-86104-936-1


 
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■ 執筆者(敬称略)

日本大学 石原 務 日本大学 鈴木 直人
東京大学 宮田 完二郎 日本大学 鈴木 豊史
東京大学 亀川 凜平 東京大学 岡添 隆
東京工業大学 西山 伸宏 東京大学 相川 光介
東北大学 小関 良卓 東京大学/AGC 木幡 愛
北海道大学 Farsai Taemaitree 富山県立大学/京都大学 村上 達也
東北大学 笠井 均 京都大学 澁川 しおり
東洋大学 合田 達郎 九州大学 井嶋 博之
名古屋工業大学 加藤 七奈 名城大学 奥田 知将
名古屋工業大学 渥美 和歩 名城大学 岡本 浩一
名古屋工業大学 松原 翔吾 名古屋市立大学 梅澤 直樹
名古屋工業大学 樋口 真弘 神戸薬科大学 田中 晶子
三菱ケミカル(株) 原 幸嗣 神戸薬科大学 坂根 稔康
岐阜薬科大学 田原 耕平 東京工業大学 近藤 科江
東北大学 長尾 大輔 国立医薬品食品衛生研究所 原矢 佑樹
茨城大学 山内 紀子 京都薬科大学 斎藤 博幸
関西大学 大矢 裕一 近畿大学 北松 瑞生
東京工業大学 澤田 敏樹 近畿大学 石井 康稀
東京工業大学 芹澤 武 近畿大学 博多 義之
京都大学 宇治 広隆 近畿大学 宮澤 正顯
岡山大学 大槻 高史 岡山大学 道上 宏之
岡山大学 松浦 栄次 岡山大学 大槻 高史
九州大学 西田 慶 大阪医科薬科大学 和田 俊一
九州大学 田中 賢 大阪医科薬科大学 林 淳佑
北里大学 加藤 くみ子 大阪医科薬科大学 浦田 秀仁
北海道大学 佐藤 悠介 大阪医科薬科大学 谷口 高平
北海道大学 中村 孝司 奈良先端科学技術大学院/参天製薬(株) 岡部 高明
北海道大学 原島 秀吉 奈良先端科学技術大学院/参天製薬(株) 諸藤 遼
東京薬科大学 高橋 葉子 京都府立医科大学 大庭 誠
東京薬科大学 根岸 洋一 慶應義塾大学 高塚 柊平
静岡県立大学 米澤 正 慶應義塾大学 尾上 弘晃
静岡県立大学 浅井 知浩 埼玉医科大学 川野 雅章
名古屋市立大学 田上 辰秋 東京医科大学 半田 宏
名古屋市立大学 小川 昂輝 近畿大学 中西 章
名古屋市立大学 尾関 哲也 日本ポール(株) 市居 敬
東京薬科大学 石原 比呂之 国立医薬品食品衛生研究所 齊藤 公亮
帝京大学 鈴木 亮 国立医薬品食品衛生研究所 斎藤 嘉朗
帝京大学 宗像 理紗 東京理科大学 西川 元也
帝京大学 小俣 大樹 静岡県立大学 佐藤 秀行
メルク(株) 新鞍 正和 神戸薬科大学 大河原 賢一
東京理科大学 湯浅 真 東京理科大学 梅澤 雅和
奈良県立医科大学/東京医科大学 岡村 昭彦 スペクトリス(株) 廣瀬 雅子
東京医科大学 吉岡 祐亮 立命館大学 藤田 卓也
東京医科大学 落谷 孝広 日油(株) 太田 雅己
大阪公立大学 中瀬 生彦 日本精化(株) 朝山 紗衣
大阪公立大学 藤原 大佑 日本精化(株) 横内 綾乃
福岡大学 櫨川 舞 日本精化(株) 松本 正樹
愛知工業大学 北出 幸夫 ライラックファーマ(株) 須佐 太樹
第一薬科大学 有馬 英俊 橘経営合同会社 大上 勝弘
安田女子大学 久保 貴紀 千代田テクノエース(株) 稲塚 久晃
安田女子大学 瀬山 敏雄    
東北大学 秋田 英万    
近畿大学 増田 柊也    
近畿大学 長井 紀章    
大阪公立大学 児島 千恵    
神戸薬科大学 大河原 賢一    
東京理科大学 秋山 好嗣    
東京理科大学 菊池 明彦    
理化学研究所 上田 一樹    
理化学研究所 伊藤 嘉浩    

■ 本書のポイント

● 脂質ナノ粒子、生分解性ポリマー粒子、高分子ミセルへの薬物封入技術、安定性付与
  ・siRNA、mRNA、pDNA、ペプチド、低分子薬の封入法
  ・高い安定性を有する高分子ミセル
  ・各種応答性脂質ナノ粒子の設計、デザイン
  ・粒子径制御と製剤化後の安定性向上


● 薬物の熱安定性評価、体内動態評価
  ・高分子ミセル、脂質ナノ粒子の熱安定性評価
  ・リポソーム製剤の細胞内取り込み効率の評価
  ・リポソームの粒度分布、ゼータ電位、薬物の封入率
  ・ペプチド、核酸医薬の薬物徐放性と体内動態制御の実現


● 脂質ナノ粒子の調整、製造法
  ・規制から見る脂質ナノ粒子の開発や評価の留意点
  ・マイクロ流路デバイスによる脂質ナノ粒子製剤の連続生産
  ・単層膜乳化(クロスフロー)法による脂質ナノ粒子作成
  ・・脂質ナノ粒子を用いたmRNAワクチンおよびmRNA治療薬の製造戦略


● ナノ粒子以外にも様々なキャリアによるDDS技術を掲載
  ・細胞膜透過性ペプチド、コンジュゲート(結合体)、エクソソーム、ニオソーム、ナノ結晶、イオン液体

■ 目  次

第1章 ポリマーナノ粒子によるDDS技術と粒子作成と制御

第2章 高分子ミセル型薬物キャリアの設計

第3章 脂質ナノ粒子、リポソーム製剤の設計、修飾技術

第4章 エクソソームのDDSキャリアの活用とその設計

第5章 コンジュゲート(結合体)によるDDS技術の開発

第6章 注目されるDDS技術、キャリアの設計

第7章 ペプチド医薬品のDDS技術、細胞膜透過ペプチドを活用したDDSの設計

第8章 ウイルスのDDSとしての活用とその設計

第9章 新規モダリティ医薬品の薬物動態の評価

第10章 DDS製剤の機能性、物理的、化学的評価

第11章 ナノ粒子DDS製剤に使用される添加剤の活用法

第12章 脂質ナノ粒子の製造とモダリティ医薬品のプラント設計


◇第1章 ポリマーナノ粒子によるDDS技術と粒子作成と制御◇

第1節 薬物徐放性とターゲティング能を兼ね備えた生分解性ポリマー粒子によるDDS
はじめに
1.薬物徐放製剤
2.薬物徐放製剤へのターゲッテイング能の付与
3.生分解性ポリマー粒子の調製法
4.生分解性ポリマー粒子への薬物封入
 4.1 疎水性相互作用による封入
 4.2 イオン相互作用による封入
 4.3 共有結合やその他の相互作用による封入
5. 生分解性ポリマー粒子からの薬物放出
6.薬物徐放性とターゲティング能を有する生分解ポリマー粒子
 6.1 ベタメタゾンリン酸エステルナトリウムを封入した生分解性ポリマー粒子
 6.2 プロスタグランジンE1を封入した生分解性ポリマー粒子
 6.3 プロスタグランジンI2誘導体を封入した生分解性ポリマー粒子
 6.4 リバビリン一リン酸を封入した生分解性ポリマー粒子

第2節 シリカナノ粒子の薬物およびmRNAデリバリーへの展開
はじめに
1.臨床試験で検討されたシリカナノ粒子DDS
2.核酸送達に用いられるシリカナノ粒子
 2.1 MSN
 2.2 mRNA包埋型シリカナノ粒子
 2.3 シリカ被覆ポリイオンコンプレックス(PicSil)
3.PicSilのmRNAキャリアとしての機能
 3.1 PicSilの安定性
 3.2 PicSilのmRNA放出性
 3.3 PicSilの細胞選択性
 3.4 PicSilの経口投与を介したmRNAデリバリー
おわりに

第3節 精密高分子設計を基盤とするスマート機能型ナノDDS開発
はじめに
1.高分子ミセル型造影剤の開発
 1.1 ナノDDSのコンパニオン診断
 1.2 高分子ミセル型MRI造影剤の開発
2.がん組織浸透性を向上させるための高分子ミセルのシェル設計
 2.1 ナノDDSの腫瘍内分布とPEGジレンマ
 2.2 スマートシェルとしてのpH応答性ベタインポリマー
3.タンパク質デリバリーのための高分子ミセル設計
 3.1 タンパク質のDDS
 3.2 タンニン酸を利用したタンパク質内包高分子ミセル
4.まとめ

第4節 高分子で表面修飾したナノ・プロドラッグの特性と細胞内動態
はじめに
1.プロドラッグ分子のみで構成されるナノ薬剤「ナノ・プロドラッグ」
 1.1 ナノ・プロドラッグの設計
 1.2 脂肪酸を導入したSN-38のナノ・プロドラッグ
 1.3 加水分解性を制御したナノ・プロドラッグの探索
 1.4 コレステロールを導入したSN-38ナノ・プロドラッグの薬理効果
2.ナノ・プロドラッグの表面修飾
3.高分子修飾したナノ・プロドラッグの細胞内動態
 3.1 FRETナノ・プロドラッグの作製
 3.2 ナノ・プロドラッグの細胞内移行およびナノ粒子崩壊過程
 3.3 ナノ・プロドラッグの細胞内局在
おわりに

第5節 両親媒性のリン脂質模倣高分子による核酸、遺伝子導入キャリアの可能性
はじめに
1.ナノ材料と細胞の相互作用
 1.1 エンドサイトーシス
 1.2 生体膜空孔形成
2.両親媒性リン脂質模倣高分子の生体膜透過
 2.1 両親媒性高分子の受動的生体膜透過現象
 2.2 生体膜透過機構に関する考察
 2.3 他の高分子による生体膜透過
3.生体膜透過現象を利用した核酸、遺伝子導入キャリアの展望
 3.1 生体膜透過性に対する積み荷分子の影響
 3.2 共有結合で担持した積み荷分子の影響
4.リン脂質模倣高分子の核酸ナノキャリア応用例
 4.1 MPCユニットを含むポリマーナノキャリアによる核酸・遺伝子デリバリー
 4.2 既報に対する考察
5.まとめと展望

第6節 無機被覆ベシクルの調製とDDSキャリアとしての応用
はじめに
1.無機被覆ベシクルの構築とその構造
 1.1 ミネラリゼーションを触媒するペプチド脂質の分子設計と同ペプチド脂質によるベシクル表面の無機被覆
 1.2 炭酸カルシウム被覆ベシクルの構造
2.炭酸カルシウム被覆ベシクルの薬物放出能と認識能
 2.1 炭酸カルシウム被覆ベシクルのDDS担体としての薬物放出能
 2.2 炭酸カルシウム被覆ベシクルのターゲット認識能
おわりに

第7節 ナノファイバーへの薬剤の含侵技術
はじめに
1.電界紡糸法
 1.1 ニードル・マルチニードル型
 1.2 ドラム型・ワイヤー方式
2.電界紡糸法による医薬品の固定化
 2.1 低分子化合物
 2.2 高分子医薬品
 2.3 コアシェル型ナノファイバーを用いたリリースコントロール
 2.4 ナノファイバー医薬実用化に向けた動き
3.ナノファイバーによる創剤
 3.1 剤形
 3.2 投与経路
 3.3 まとめ

第8節 乳化重合・ソープフリー乳化重合によるポリマー微粒子の合成
〜粒子径制御とポリマー粒子への磁場応答性付与〜
はじめに
1.サブミクロン領域でのポリマー粒子径制御
 1.1 添加する界面活性剤の種類と濃度
 1.2 ソープフリー乳化重合で得られるポリマー粒子の表面荷電について
2.ポリマー表面の形態制御
3.ポリマー粒子への磁場応答性付与
 3.1 既存のポリマー粒子表面に磁性ナノ粒子を付着
 3.2 ポリマー粒子合成中に磁性ナノ粒子を内包
 3.3 磁性粒子コア表面にポリマーシェルを形成
まとめ

 


◇第2章 高分子ミセル型薬物キャリアの設計  

第1節 高い安定性を有するヒアルロン酸被覆高分子ミセルのDDSとしての有用性
はじめに
1.高い安定性を有するヒアルロン酸被覆ミセルの開発
 1.1 ポリペプチド-ポリ乳酸・ABジブロック共重合体からなる荷電ミセル
 1.2 ポリイオンコンプレックス形成を利用した被覆による安定化
 1.3 肝類洞内皮細胞への選択的な取り込み
2.HA被覆ミセルの経鼻ワクチンとしての応用
 2.1 HA被覆ミセル型ワクチンの調製と免疫担当細胞指向性
 2.2 HA被覆ミセル型ワクチンの調製と免疫担当細胞指向性
おわりに

第2節 ペプチドを利用した高分子ミセルへの分子担持評価
はじめに
1.高分子ナノ構造体への分子の担持
2.高分子に親和性をもつペプチドとそれによる高分子の機能化
3.PPOに結合するペプチドのPluronicミセルへの親和性
4.Pluronicに担持したPPO結合性ペプチドの外部分子からのアクセシビリティ
5.Pluronicミセルへの親和性を利用した抗がん剤導入ペプチドの薬効制御
6.Pluronicハイドロゲルからの放出制御
7.まとめ

第3節 高分子ナノミセル、ペプチド-RNAナノ複合体を基盤としたキャリア作製
はじめに
1.セラノスティクスを可能にする新規DDS医薬品の薬剤コンセプト
2.新規生分解性ナノ粒子(Lactosome)の分子設計
3.Lactosomeへのエフェクター分子の修飾・搭載
 3.1 PETイメージングのための89Zr標識とがん特異的scFvによる標的性の付与
 3.2 LactosomeへのCPPの搭載とその意義
 3.3 LactsomeによるsiRNAのデリバリー
おわりに

第4節 高分子ミセルの細胞内取り込みに対する水和状態の影響
はじめに
1.高分子の水和状態
2.細胞-高分子間相互作用に対する高分子の水和状態
3.水和状態を制御した高分子微粒子
4.高分子微粒子の水和状態と細胞集積性
5.高分子微粒子の水和状態と細胞内取り込み
おわりに


◇ 第3章 脂質ナノ粒子、リポソーム製剤の設計、修飾技術◇

第1節 脂質ナノ粒子製剤やリポソーム製剤の開発、評価における留意点
はじめに
1.ナノ医薬品に関するガイドライン・リフレクションぺーパー
 1.1 ブロック共重合体医薬品の開発に関するリフレクションペーパー
 1.2 リポソーム製剤の開発に関するガイドライン
 1.3 核酸(siRNA)搭載ナノ製剤に関するリフレクションペーパー
2.核酸搭載ナノDDS製剤の開発・評価に関わる留意事項
 2.1 核酸搭載ナノDD製剤の品質に関わる留意事項
 2.2 核酸搭載ナノDDS製剤の非臨床試験に関わる留意事項
おわりに

第2節 pH応答性カチオン性脂質によるsiRNA/mRNA送達システムの開発
はじめに
1.pH応答性カチオン性脂質の設計戦略
 1.1 pH応答性カチオン性脂質に求められる性質
 1.2 pKa値とその制御
 1.3 膜融合能
 1.4 生分解性
2.pH応答性カチオン性脂質の開発の歴史と近年の動向
 2.1 開発の歴史:Onpattroまで
 2.2 近年の動向:ポストOnpattro

第3節 免疫機能分子を搭載したナノDDSの開発と免疫応答制御
はじめに
1.免疫応答の概要
 1.1 自然免疫と獲得免疫
 1.2 多種多様なPRRs
 1.3 抗原提示経路
2.アジュバントのナノDDSへの搭載と免疫応答制御
 2.1 アジュバント送達のためのナノDDS設計戦略
 2.2 polyriboinosinicacid polyribocytidylic acid(polyI:C)のナノDDSへの搭載
 2.3 stimulator of interferon genes(STING)アゴニストのナノDDSへの搭載
3.抗原のナノDDSへの搭載と免疫応答制御
 3.1 抗原タンパク質のナノDDSへの搭載
 3.2 抗原をコードするplasmid DNA(pDNA)やmRNAのナノDDSへの搭載

第4節 ターゲティングリガンドで修飾したリポソーム製剤の開発
はじめに
1.ペプチド修飾リポソーム
 1.1 ペプチド修飾リポソームによるターゲティング
 1.2 がん細胞選択的AG73ペプチドの利用
 1.3 筋指向性ペプチドA2G80の利用
2.抗体修飾リポソーム
 2.1 抗体修飾リポソームの調製
 2.2 抗体修飾リポソームによるがん治療への応用
 2.3 ペプチドを介した抗体修飾技術開発
3.その他のリガンドを利用したターゲティングリポソーム
4.更なる機能性を併せ持つターゲティングリポソーム
 4.1 超音波技術の医療応用とDDS
 4.2 リガンド修飾ナノバブル

第5節 RNA干渉を誘導する全身投与型脂質ナノ粒子の設計
はじめに
1.上市された全身投与型脂質ナノ粒子製剤「オンパットロ?」
 1.1 オンパットロ?の作用機序
 1.2 siRNA(Patisiran)に対する工夫
 1.3 Patisiranを分解から守るLNP
2.全身投与型LNPに求められる動態コントロール
 2.1 体内動態のコントロール
 2.2 細胞内動態のコントロール
 2.3 体内制御と細胞内制御のバランス
3.LNP構成脂質が提供する機能
 3.1 イオン化脂質
 3.2 ヘルパー脂質
 3.3 PEG脂質
4.最適なLNP設計のために
5.全身投与を志向した脂質ナノ粒子を用いた組織標的化
おわりに

第6節 温熱感受性リポソームの設計と機能性向上
はじめに
1.温熱感受性リポソームの構造と仕組み
2.温熱感受性リポソームとハイパーサーミア
3.長期血中滞留性リポソームとの比較
4.温熱感受性リポソームを用いたがん治療の様式
5.最近行われている温熱感受性リポソームに関する基礎研究
終わりに

第7節 リポソーム製剤の特性解析と分析技術
はじめに
1.リポソーム製剤の特性解析
2.リポソーム粒子の粒度分布
 2.1 レーザー回折・散乱法
 2.2 動的光散乱法
 2.3 ナノトラッキング法
 2.4 サイズ排除クロマトグラフィーおよびフィールド・フロー・フラクション法
3.リポソーム粒子の形態と薬物の封入状態
 3.1 電子顕微鏡観察
 3.2 原子間力顕微鏡観察
 3.3 小角X線回折散乱
4.リポソーム粒子の表面荷電
5.リポソーム膜の熱力学的性質
6.薬物の封入率
 6.1 超遠心分離法
 6.2 固相抽出法
 6.3 ゲルろ過法・サイズ排除クロマトグラフィー
 6.4 透析法・フロースルーセル法
 6.5 カラムスイッチングシステム
 6.6 ナノ粒子排除クロマトグラフィー法
7.薬物のin vitro放出特性
終わりに

第8節 免疫賦活化核酸デリバリーによる抗腫瘍免疫誘導のための脂質ナノ粒子の開発
はじめに
1.アジュバントについて
2.CpG-ODNを搭載した脂質ナノ粒子の開発
3.免疫賦活化能および抗腫瘍効果の検討
4.免疫チェックポイント阻害剤との併用
おわりに

第9節 脂質ナノ粒子を用いたmRNAワクチンおよびmRNA治療薬の製造戦略
はじめに
1.mRNA製造に関する考慮事項
2.mRNAの送達技術
 2.1 mRNAデリバリーの製剤的なアプローチ
 2.2 LNPに使用される各脂質原料の役割
3.脂質の選択において検討すべき重要な観点
 3.1 原材料の品質特性
 3.2 製剤化プロセスにおける重要なパラメータ
 3.3 製造工程と工程管理で必要不可欠な分析試験
4.脂質原料の薬事規制に関する考慮点16)
 4.1 添加剤のタイプと分類
 4.2 薬事規制に関する考慮すべき点
 4.3 不純物の評価
5.輝かしい未来

第10節 構造安定性、滞留性の向上を目的としたリポソーム・ベシクルの設計と調製
1.緒言
2.人工血液製剤
3.抗がん剤
4.結言


◇第4章 エクソソームのDDSキャリアの活用とその設計◇

第1節 細胞外小胞を用いたDDS技術の可能性と課題
はじめに
1.細胞外小胞とは
2.細胞外小胞の単離・精製法
 2.1 超遠心法
 2.2 ポリエチレングリコール法
 2.3 アフィニティー精製法
 2.4 そのほか
3.細胞外小胞の供給源
4.細胞外小胞への薬剤の搭載法
 4.1 preloading法
 4.2 postloading法
  4.2.1 エレクトロポレーション
  4.2.2 ソニケーション
  4.2.3 治療用分子との混合
  4.2.4 そのほか
5.細胞外小胞の標的指向性
6.細胞外小胞の生体内での安定性
おわりに

第2節 細胞膜透過性ペプチド修飾型エクソソームを基盤とした薬物送達技術の開発
はじめに
1.細胞分泌小胞エクソソームの基礎
 1.1 細胞分泌小胞の分類
 1.2 エクソソームを基盤とした薬物送達の優位点と課題
2.膜透過性ペプチド修飾型エクソソームを基盤とした薬物送達技術
 2.1 機能性ペプチドのエクソソーム膜への修飾技術
 2.2 エクソソームの細胞内移行におけるマクロピノサイトーシス経路の重要性
 2.3 オリゴアルギニンペプチド修飾型エクソソーム
 2.4 ホウ素中性子捕捉療法におけるオリゴアルギニンペプチド修飾型エクソソームの利用
 2.5 LPS結合タンパク質CAP18由来sC18ペプチド修飾型エクソソーム
3.タンパク質発現系を用いた機能性配列のエクソソーム膜提示
おわりに

第3節 がん細胞が作り出すエクソソームを活用する転移臓器集積型核酸デリバリーシステム
はじめに
1.がん細胞の作り出すエクソソームの特徴
 1.1 がんの転移先はエクソソームが規定している
 1.2 がん由来エクソソームの含量が多い血清エクソソームは転移先に集積する
2.自分の生体成分から自分のための薬がつくれないか
 2.1 血清由来エクソソームの粒度分布1.GUG-β-CD/ デンドリマー結合体(GUG-CDE)の特徴
2.siRNA キャリアとしてのGUG-CDE
3.アミロイド線維形成抑制剤としてのGUG-CDE
4.GUG-CDE のその他の機
 2.2 血清由来エクソソームの核酸送達効率:細胞内取り込み促進効果
 2.3 正常マウスと担癌マウスの血清由来エクソソームの体内分布
3.自己血清に含まれるがん由来エクソソームを用いて
 3.1 自己エクソソーム製剤の治療効果
 3.2 自己エクソソーム製剤で運ばれる核酸の体内分布
 3.3 自己エクソソーム製剤の標準治療薬との効果比較
おわりに


◇第5章 コンジュゲート(結合体)によるDDS技術の開発 ◇

第1節 リガンドコンジュゲートによる核酸医薬送達技術の開発
はじめに
1.RNA医薬の開発
 1.1 RNA医薬の実用化における問題点
 1.2 核酸のデリバリー方法
 1.3 糖鎖リガンド受容体とグルコーストランスポーター
 1.4 糖鎖リガンド・コンジュゲートRNA
2.核酸オリゴマーのポスト修飾とその機能
 2.1 クリック反応を用いた核酸オリゴマーのポスト修飾
 2.2 糖鎖リガンド・コンジュゲートRNAの製造
 2.3 糖鎖リガンド・コンジュゲートRNAの機能
おわりに

第2節 多機能性DDSマテリアルとしてのデンドリマー/グルクロニルグルコシル-β-シクロデキストリン結合体
はじめに
1.GUG-β-CD/ デンドリマー結合体(GUG-CDE)の特徴
2.siRNA キャリアとしてのGUG-CDE
3.アミロイド線維形成抑制剤としてのGUG-CDE
4.GUG-CDE のその他の機能
おわりに

第3節 コンジュゲート核酸の合成法,デザインと応用
はじめに
1.核酸医薬
2.コンジュゲート核酸の合成法
 2.1. 液相合成法
 2.2. 固相合成法
 2.3. 液相合成法と固相合成法の利点と欠点
3.コンジュゲート核酸のデザインと応用
 3.1 脂質-核酸コンジュゲート
 3.2 ペプチド-核酸コンジュゲート
 3.3 糖-核酸コンジュゲート
おわりに


◇ 第6章 注目されるDDS技術、キャリアの設計 ◇

第1節 細胞内動態を制御する核酸デリバリー用材料ssPalmの開発
はじめに
1.核酸送達用デリバリーシステムにおける細胞内動態・崩壊制御の重要性
2.脂質用材料ssPalmの設計
 2.1 ssPalmの基本構造
 2.2 脂質の親油基構造の改変による動態制御
3. ssPalmEを基盤としたワクチン開発
4. 粒子内加水分解反応を利用して自己崩壊するssPalmの開発
 4.1 オレイン酸足場の導入
 4.2 超分解性ssPalmの開発
 4.3 ssPalmO-Pheの機能評価
 4.4 ssPalmのアンチセンス核酸デリバリーシステムとしての応用
おわりに

第2節 薬物ナノ結晶製剤の眼内動態評価と眼疾患治療への応用性
はじめに
1.眼の構造と特徴
2.眼科用医薬品の投与方法と点眼薬の薬物吸収機構
 2.1 眼疾患における薬物の投与方法
 2.2 点眼薬の薬物吸収機構
 2.3 角膜のバリア機能
3.難溶性薬物のナノ結晶化
 3.1 ナノテクノロジー
 3.2 ナノ結晶の調製方法
 3.3 ナノ結晶の特徴
 3.4 ナノ結晶粒子の細胞内への取り込み
4.ナノ結晶点眼剤による眼内薬物送達システム
 4.1 ナノ結晶点眼剤の眼毒性への影響
 4.2 ナノ結晶点眼剤の薬物眼内移行性
 4.3 ナノ結晶点眼剤の眼疾患治療への応用
おわりに

第3節 デンドリマーの表面修飾によるリンパ節へのデリバリーシステムの構築
はじめに
1.リンパ節へのDDS
2.リンパ節内の免疫細胞へのDDS
 2.1 デンドリマー表面でのアニオン性官能基
 2.2 フェニルアラニン修飾カルボキシ末端デンドリマーによるpH応答性DDS
3.リンパ節内のがん細胞のイメージング
おわりに

第4節 ニオソームを利用した抗がん剤の新規デリバリーシステムの設計と開発
はじめに
1.ニオソームの調製
 1.1 Spanの構造及び性質
 1.2 調製したSpanニオソームの物理化学的特性
 1.3 Spanニオソームの溶血活性の評価
2.調製したニオソームの機能評価
 2.1 水溶性物質カルセインのSpanニオソームからの放出挙動
 2.2 Spanニオソームの体内動態特性の評価
おわりに

第5節 自己崩壊機能を搭載した球状核酸の精密設計とキャリアフリーDDS製剤の創製
はじめに
1.球状核酸の機能と医療応用
 1.1 球状核酸の医療応用への展開
2.自己崩壊機能を搭載した球状核酸の構造設計
 2.1 自己崩壊性高分子
 2.2 自己崩壊性高分子−核酸医薬コンジュゲートからなるナノ構造体の精密設計と自己組織化
3.今後の展望

第6節 ロッド状ベシクル構造体の抗がん剤デリバリーへの応用
はじめに
1.体内動態におけるキャリア形状の重要性
 1.1 組織集積性
 1.2 細胞内移行性
 1.3 細胞内経路
2.両親媒性ポリペプチドを用いたチューブ状構造体の開発
 2.1 ヘリックスの凹凸によって制御される集合体形状
 2.2 異なる長さを有するチューブ状集合体の開発
 2.3 細胞内移行性とアスペクト比
3.DDSへの応用
 3.1 シーリング
 3.2 抗がん剤の内包
 3.3 腫瘍集積および抗腫瘍成長抑制効果
おわりに

第7節 中枢を標的とした経鼻投与製剤へのイオン液体の適用とその有用性
はじめに
1.経鼻投与による脳への薬物送達
 1.1 中枢への薬物送達が可能な投与法:経鼻投与とは
 1.2 中枢標的経鼻投与製剤の製剤設計
2.イオン液体の医薬品分野への応用
 2.1 イオン液体とは
 2.2 イオン液体を利用した難溶性薬物の溶解性改善
 2.3 薬物のイオン液体化
 2.4 水中におけるイオン液体の分子構造の解析
 2.5 イオン液体を利用した経皮吸収と経口吸収
3.中枢標化経鼻投与製剤へのイオン液体の適用とその有用性
 3.1 非ステロイド性抗炎症薬のNose-to-Brainデリバリー
 3.2 エトドラクからなるイオン液体のキャラクタリゼーション
 3.3 イオン液体化による鼻腔内滞留性と脳送達性の向上
 3.4 イオン液体化による脳内での炎症抑制効果
おわりに

第8節 ペルフルオロ構造を利用したペプチドや核酸の細胞内送達技術
はじめに
1.ペルフルオロ構造を利用したペプチドの細胞内送達技術
 1.1 細胞膜透過性ペプチド
 1.2 ペルフルオロ構造を有するポリペプチド、ペプトイドおよびペプチド核酸
 1.3 ペルフルオロ構造を有するペプチド
2.ペルフルオロ構造を利用した核酸の細胞内送達技術
 2.1 核酸の細胞内送達
 2.2 ペルフルオロ修飾核酸
 2.3 ペルフルオロ修飾核酸の今後と展望
結語

第9節 ペプチド会合体のDDS
はじめに
1.ペプチドが形成する構造
 1.1 アミノ酸の分類
 1.2 αヘリックス
 1.3 Coiled-coil (CC)
 1.4 βシート
 1.5 ターン
 1.6 アミロイド線維
2.ペプチド会合体と薬物の複合体
 2.1 CC-薬物複合体
  2.1.1 CC-単鎖抗体
  2.1.3 CC-(抗体)6
  2.1.3 CC-抗体薬物コンジュゲート
  2.1.4 CCミセル
  2.1.5 CC中空ナノ構造体
 2.2 βシート-薬物複合体
  2.2.1 βシートファイバー-薬物複合体
  2.2.2 βシートナノチューブ
おわりに

第10節 がん、後眼部(網膜)へのナノゲルエマルション型薬物送達システム
はじめに
1.ナノゲルエマルションの特徴
 1.1 ナノゲルエマルション
 1.2 安定性
 1.3 薬物徐放性
 1.4 生体適合性
 1.5 体内分布動態
2.経皮送達・皮膚障害の治癒
 2.1 経皮送達
 2.2 皮膚障害の治癒
3.がんへの送達
 3.1 生体外評価
 3.2 動物実験
4.後眼部(網膜)への送達
 4.1 生体外評価
 4.2 動物実験
5.まとめ

第11節 遺伝子吸入剤の開発
はじめに
1.遺伝子治療用原薬に導入されるDDS技術および経気道投与のアプローチ
2.遺伝子治療用原薬の吸入製剤化における課題
3.遺伝子治療用原薬の吸入粉末製剤化
 3.1 噴霧乾燥法
 3.2 薄膜凍結乾燥法
 3.3 噴霧急速凍結乾燥法
4.遺伝子吸入剤の開発・研究に関する著者らの成果・知見
 4.1 SFD法によるpDNA吸入粉末剤の開発
 4.2 SFD法によるsiRNA吸入粉末剤の開発
 4.3 遺伝子吸入剤に適した評価法の確立
おわりに


◇ 第7章 ペプチド医薬品のDDS技術、細胞膜透過ペプチドを活用したDDSの設計◇

第1節 ペプチドを細胞内に送達し活性化する方法
はじめに
1.一時的環状化を用いたペプチド活性の光制御
 1.1 光を用いた生物活性の制御
 1.1 開発戦略:ペプチド立体構造の「保護」
 1.2 開発戦略のProof of Concept(PoC; 概念実証):分子設計と合成
 1.3 光応答性環状ペプチドの活性
2.「無痕跡型リンカー」を用いた、還元環境応答性環状ペプチド
 2.1 創薬研究に向けた展開
 2.2 無痕跡型リンカー(Traceless linker)を導入した、還元環境応答性環状ペプチドの分子設計・合成
 2.3 還元環境応答性環状ペプチド類の反応性と生物活性
3.細胞系で効果を示す、還元環境応答性LSD1阻害環状ペプチド
 3.1 細胞系で効果を示す分子の開発戦略
 3.2 強いLSD1阻害活性をもつ直鎖ペプチドの開発
 3.3 環状ペプチドの細胞膜透過性を向上させる方策
 3.4 環状ペプチド類の分子設計・合成
 3.5 環状ペプチド類の物性、反応性および生物活性
おわりに

第2節 鼻腔内投与による生理活性ペプチドの脳内デリバリ
はじめに
1.血液脳関門を介した薬物の脳移行
2.鼻腔を介した薬物の脳移行
3.鼻腔内投与によるペプチド医薬品の脳への送達
 3.1 Oxytocin (OXT)
 3.2 ニューロメジン誘導体CPN-116
おわりに

第3節 血管透過を促進する膜透過性ペプチド
はじめに
1.膜透過性ペプチドの種類
 1.1 細胞膜透過性ペプチド
 1.2 C-end rule (CendR)ペプチド
2.膜透過性ペプチドによる透過性亢進のメカニズム
 2.1 膜透過性ペプチドの結合分子NRP1
 2.2 CendRペプチドの膜透過機序
 2.3 細胞膜透過性ペプチドの膜透過機序(図1)
 2.4 NRP1を介したPTDペプチドの細胞膜透過
 2.5 NRP1を介した膜透過性ペプチドの血管透過性の亢進
3.血管透過ペプチドを用いた薬物送達
 3.1 iRGDペプチドによる薬物送達
 3.2 PTDペプチドによる薬物送達
4.結語

第4節 Cell-penetrating peptideの物理化学的特性評価
はじめに
1.CPPの細胞内移行メカニズムと物理化学的特性評価
2.構造特性評価
3.糖鎖への結合特性評価
4.脂質膜への結合特性評価
5.その他の留意点や評価
おわりに

第5節 ペプチドジッパー法による細胞膜透過ペプチドを用いたカーゴの細胞内デリバリー
はじめに
1.ロイシンジッパー法
 1.1 ヘテロ二量体化ロイシンジッパー
 1.2 ロイシンジッパー法によるカーゴの細胞内デリバリーと機能発現
2.ペプチド核酸(PNA)ジッパー法
 2.1 ペプチド核酸(PNA)
 2.2 PNAジッパー法によるカーゴの細胞内デリバリーと機能発現
おわりに

第6節 Aib 含有ペプチド性キャリアによる核酸医薬の細胞内移送技術
はじめに
1.Aib 含有ペプチド性キャリアの設計
 1.1 MAP に Aib を組み込んだ MAP(Aib) と癌細胞標的機能を持たせた MAP(Aib)-cRGD の設計
 1.2 ペプチドのコンフォメーションにおけるAib 置換の影響
 1.3 ペプチドの細胞膜透過における Aib 置換の影響
 1.4 ペプチドの各種酵素による加水分解反応におけるAib 置換の影響
 1.5 MAP(Aib)-cRGD/RNA 複合体の癌細胞選択的細胞内移送
2.MAP(Aib)-cRGD をキャリアとして用いた microRNA 創薬への応用
 2.1 microRNA (miR)とは
 2.2 MAP(Aib)-cRGD/miR-145-5p 複合体の抗癌効果
まとめ

第7節 角膜移行性向上に適した細胞膜透過性ペプチドの探索
はじめに
1.角膜に適したCPPの選定
 1.1 オクタアルギニンによる角膜上皮細胞への移行性促進効果
 1.2 角膜上皮細胞への移行性促進に適したCPPの探索
2.角膜上皮におけるCPPの作用メカニズム
 2.1 表面プラズモン共鳴分析によるCPP-分子間相互作用の解析
 2.2 特異的阻害剤によるエンドサイトーシスメカニズム解析
3.角膜に適用する製剤へのCPPの応用
 3.1 懸濁型点眼液を想定したCPPによる角膜移行性改善
 3.2 脂質ナノ粒子製剤のCPPによる角膜移行性改善
おわりに

第8節 細胞膜透過性ペプチドによるプラスミドDNA、siRNA、mRNAの細胞内デリバリー技術
はじめに
1.pDNA、siRNA、mRNAの細胞内デリバリー
2.pDNAデリバリー
 2.1 細胞膜透過性ペプチドとpDNAデリバリー
 2.2 非天然型アミノ酸を含有する細胞膜透過性ペプチドを用いたpDNAデリバリー
3.siRNAデリバリー
 3.1 細胞膜透過性ペプチドとsiRNAデリバリー
 3.2 非天然型アミノ酸を含有する細胞膜透過性ペプチドを用いたsiRNAデリバリー
4.mRNAデリバリー
おわりに


◇ 第8章 ウイルスのDDSとしての活用とその設計◇

第1節 マイクロゲルビーズを活用したアデノ随伴ウイルス(AAV)の放出制御
1.アルギン酸カルシウムマイクロゲルビーズの作製
 1.1 アルギン酸の性質
 1.2 コラーゲンの性質
 1.3 アデノ随伴ウイルスの性質
 1.4 遠心力を駆動源としたマイクロ流体デバイスによるマイクロゲルビーズの作製
2.マイクロゲルビーズによる細胞へのAAV感染実験
 2.1 マイクロゲルビーズによる感染実験
 2.2 複合ハイドロゲル構造体による感染実験
3.おわりに

第2節 ウイルス外殻タンパク質のワクチン製剤としての応用展開
はじめに
1.SV40メジャーウイルス外殻タンパク質VP1から成るVirus-like particle (VLP)の特長
2.SV40メジャーウイルス外殻タンパク質VP1が持つ優れた機能
3.SV40粒子の構造とコンポーネント
4.SV40メジャー外殻タンパク質VP1のin vivo系におけるVLPの量産と精製
5.VLPからVP1五量体の調製
6.VP1五量体のin vitro系におけるVLP形成 
 6.1 VLP形成の誘導因子: 各種イオン
 6.2 VLP形成の誘導因子: マイナー外殻タンパク質VP2/VP3
  6.2.1 in vitro系におけるVP2/VP3によるVLPの形成誘導
  6.2.2 in vivo系におけるVP2/VP3によるVLPの形成誘導
  6.2.3 VLP感染によるVP2/VP3融合タンパク質の細胞内導入
 6.3 VLP形成の誘導因子:二本鎖DNA(dsDNA)
 6.4 VLP形成の誘導因子: ミニクロマチン
 6.5 VLP形成の誘導因子: クエン酸コートフェライト粒子や人工高分子粒子
7.VLP表面の修飾・改変による細胞指向性の変換
8.VLPのワクチン製剤としての応用展開
 8.1 抗原提示型VLP
 8.2 抗原内包型VLP
9.SV40 VLPのワクチン製剤としての特長

第3節 ウイルス構造タンパク質の改変とその機能解析
はじめに
1.ウイルス構造タンパク質の機能と人工的改変の影響
2.導入担体としてのウイルスの利用の実際
 2.1 遺伝子治療への利用
 2.2 腫瘍療法(Oncotherapy)にウイルス粒子を利用する
 2.3 遺伝子導入ワクチンとしての利用
 2.4 抗原提示ナノ粒子としての利用
3.ウイルス構造タンパク質の機能改変
 3.1 構造タンパク質機能の改変の実例と考慮すべき問題
4.構造タンパク質機能解析の実際
 4.1 配列解析
 4.2 ウイルス増殖系・ウイルスカプシド発現系
 4.3 粒子形成の確認
 4.4 粒子コンポーネントの確認
 4.5 粒子安定性の検証
最後に

第4節 ウイルスベクター製造の精製プロセスとその技術
はじめに
1.ウイルスベクターの精製プロセスの技術
 1.1 細胞除去・清澄化工程
 1.2 MFろ過工程
 1.3 濃縮・バッファー交換工程
 1.4 精製工程
  1.4.1 クロマトグラフィー技術
  1.4.2 超遠心分離
 1.5 UF/DF工程
 1.6 バルクろ過滅菌工程
2.シングルユースシステムについて
3.まとめ


◇第9章 新規モダリティ医薬品の薬物動態の評価◇

第1節 非天然型構造を有する中分子ペプチドの薬物動態評価に関する留意点
はじめに
1.評価の基本的な考え方
2.生体試料中薬物濃度分析
 2.1 分析手法
 2.2 標準品
 2.3 内部標準品
 2.4 前処理法
 2.5 LC/MS法による検出イオン
 2.6 試料中安定性
 2.7 吸着
 2.8 許容(判定)基準
3.体内動態(吸収、分布、代謝、排泄)
4.薬物相互作用
おわりに

第2節 核酸医薬品の体内動態
はじめに
1.核酸医薬品の分類と構造的特徴
2.核酸医薬品の体内動態
 2.1 投与経路
 2.2 血中および組織におけるタンパク結合
 2.3 組織分布
 2.4 細胞による取り込み
3.おわりに

第3節 ペプチド医薬品の粉末吸入製剤化による薬物動態制御
はじめに
1.製剤化の工程においてペプチドの安定性に影響する因子
2.生体側における経肺的薬物送達の障壁
3.ペプチド封入粉末吸入製剤の粒子設計および調製方法
 3.1 Fine Droplet Drying 工法
 3.2 sCT 封入 PLGA マイクロ粒子の物理化学的特性評価
 3.3 ラット気道内投与後における薬理作用評価
4.ペプチド医薬品の様々な肺デリバリー戦略
おわりに

第4節 ニオソームの体内動態評価法
はじめに
1.ニオソームの体内動態の解析
 1.1 通常の評価方法
 1.2 二重標識を利用したニオソーム自身と内封薬物の体内動態の分離評価
 1.3 ニオソームの蛍光標識を利用した臓器中の局在性評価
2.ニオソームの肝取り込み挙動の解析
 2.1 肝灌流実験による肝臓取り込み挙動の解析
 2.2 ニオソーム表面に吸着した血清タンパク質総量の評価
 2.3 ニオソーム表面に吸着した血清タンパク質の質的評価
おわりに


◇第10章 DDS製剤の機能性、物理的、化学的評価◇

第1節 高分子ミセルの安定性評価
はじめに
1.ポリマーミセル作製に用いられる高分子
2.高分子ミセルの安定性評価の方法
 2.1 ミセル構造の安定性評価方法
 2.2 環境応答性色素分子の内包によるミセル内部環境の安定性評価
3.高分子ミセル疎水コアにおける分子内包の安定性評価の実例
 3.1 疎水コア高分子の極性の違いによる分子内包の安定性の変化
 3.2 疎水コア高分子のキラル構造の違いによる分子内包の安定性の変化
4.今後の応用の期待

第2節 ウイルスベクター、脂質ナノ粒子の熱安定性評価
はじめに
1.DDS製剤の熱安定性評価について
 1.1 DDSにおけるウイルスベクターの熱安定性評価の取り扱いについて
 1.2 DDSにおける脂質ナノ粒子の熱安定性評価の取り扱いについて
2.示差走査熱量測定(DSC)について
 2.1 DSCの原理と得られる情報
 2.2 医薬品の物性評価におけるDSCの役割について
3.ウイルスとリポソームのDSC測定事例
 3.1 ウイルスのDSC測定事例
 3.2 リポソームのDSC測定事例
4.ウイルスベクターおよびLNPの熱安定性評価事例
 4.1 アデノ随伴ウイルスベクター(AAV)の測定事例
 4.2 LNPの測定事例
 4.3 ウイルスベクターと脂質ナノ粒子の熱安定性評価の今後について

第3節 リポソーム製剤の細胞内取り込み効率の評価
はじめに
1.細胞表面への吸着・結合を介した細胞内輸送
2.細胞表面分子(受容体・抗原)とリガンドとの相互作用を介した細胞内輸送
3.リポソーム膜と細胞膜との融合を利用した細胞内輸送
4.リポソームの細胞内取り込みの速度論
 4.1 細胞膜との吸着・結合を表す速度論
 4.2 エンドサイトーシスを介した細胞内輸送の速度論
5.まとめ


◇ 第11章 ナノ粒子DDS製剤に使用される添加剤の活用法◇

  第1節 ポリエチレングリコール(PEG)のDDSへの活用法
はじめに
1.脂質微粒子製剤におけるPEG誘導体の使用目的
2.リポソーム製剤における使用例
 2.1 リポソーム製剤におけるPEG誘導体の使用例
 2.2 リポソーム製剤に使用されるPEG誘導体の特徴
 2.3 ABC現象について
3.LNP製剤における使用例
 3.1 LNP製剤におけるPEG誘導体の使用例
 3.2 LNP製剤に使用されるPEG誘導体の特徴
 3.3 LNP製剤の副作用とPEG誘導体の関連
4.アクティブターゲティングにおける使用例
おわりに

第2節 リン脂質と高純度コレステロールによるリポソーム製剤の調製
はじめに
1.リポソーム製剤/LNP製剤
 1.1 アンメットメディカルニーズへの対応
 1.2 リポソーム・LNPについて
 1.3 上市製剤
2.高純度リン脂質
 2.1 脂質分子の構造
 2.2 脂質膜の相転移
 2.3 リン脂質の電荷
 2.4 リン脂質の純度,日本精化の合成技術
3.高純度コレステロール
 3.1 リポソーム中でのコレステロールの性質
 3.2 日本精化のコレステロール
4.リポソーム製剤の研究開発 代表的な調製法,現状と課題
 4.1 リポソームの調製法
5.リポソームを簡単に調製できる脂質混合物 Presome
 5.1 Presomeの特徴
おわりに


◇ 第12章 脂質ナノ粒子の製造とモダリティ医薬品のプラント設計◇

  第1節 マイクロ流路デバイスに夜脂質ナノ粒子製剤の連続生産
はじめに
1.脂質ナノ粒子の種類と製法
2.脂質ナノ粒子の製造における課題
3.脂質ナノ粒子の製造におけるマイクロ流路の利用
4.脂質ナノ粒子の製造におけるマイクロ流路の利用例(1)流体力学的絞り込み流路
5.脂質ナノ粒子の製造におけるマイクロ流路の利用例(2)カオス的混合流路
6.脂質ナノ粒子の製造におけるマイクロ流路の利用例(3)希釈制御流路
7.マイクロ流路利用の課題と今後の展望

第2節 単層膜乳化(クロスフロー)法を用いた脂質ナノ粒子の作成
はじめに
1.RNA医療におけるLNPの可能性
2.mRNAワクチン:LNPフォーミュレーションおよび製剤化における製造上の課題
3.カプセル化:高速、制御性、一貫性
 3.1 バルク押出成形
 3.2 マイクロフルイディクス
 3.3 衝突型ジェットミキシング(IJM)
  3.3.1 高度な単層膜乳化(クロスフロー)
  3.3.2 全プロセスの制御
4.展望

第3節 核酸医薬品の製剤化のためのプラント設計
はじめに
1.核酸医薬品の開発・市場動向
2.製造工程の構築に向けて
 2.1 核酸医薬品製造工程の特徴と品質管理
 2.2 核酸医薬品プロセス・機器構成の検討
3.製造施設の構築に向けて
 3.1 核酸医薬品製造施設ゾーニング計画(部屋や区画の計画)
 3.2 製造作業者の安全確保
4.おわりに


 

モダリティ 医薬 DDS 書籍