◆　第1章　水質を満足する水システムの知っておくべき基本事項

□　第1節　原水に含まれる不純物について

　1．自然水中の不純物低減
　2．不純物項目の分類
　3．製薬用水システムの３ステップ

□　第2節　原水選択のポイント

　1．製薬用水の出発点
　2．常水へ求められるもの
　　1）水質悪化
　　2）飲料水基準との整合
　3．従来純度試験項目との比較
　4．食品衛生法における水質基準と常水との関係
　5．原水の変動の把握
　6．井水選択時の対応
　7．水道水選択の対応

□　第3節　前処理に関するポイント

　1．水システム構成と前処理
　2．ろ過器
　3．精密ろ過膜(ＭＦ)
　4．凝集
　5．凝集沈殿法
　6．凝集加圧浮上法
　7．凝集ろ過
　8．除鉄除マンガン塔
　9．脱炭酸塔・真空脱気塔
　10．残留塩素除去
　　10.1 活性炭塔
　　10.2 還元剤注入
　11．殺菌剤注入
　12．前処理のまとめ

□　第4節　脱イオンに関するポイント

　1．精製水利用と選択
　2．精製水製造装置の選択
　　2.1 イオン交換樹脂
　　2.2 イオン交換樹脂塔
　　2.3 ＲＯ膜
　　2.4 ＥＤＩ(電気再生式脱イオン器)
　3．ＭＢ/ＲＯ/ＥＤＩの選択
　　�@ＭＢ単独
　　�AＲＯ膜＋ＭＢ式
　　�BＲＯ膜＋ＥＤＩ式
　　�C３方式の比較検討

□　第5節　殺菌・滅菌(無菌化)目的としたＷＦＩ製造に関する知っておくべきポイント

　1．分離器として蒸留器
　2．蒸留器の構成
　3．飛沫同伴防止
　4．代表的な蒸留器の機種
　　4.1 単効用蒸留器(Single effect distiller)
　　4.2 多重効用蒸留器(Multiple effect distiller)
　　4.3 機械圧縮式蒸留器(Mechanical compression distiller)
　5.汚染箇所
　　5.1 外部汚染要因
　　5.2 内部汚染要因　
　6．蒸留器によるWFI製造まとめ
　7．製薬用水設備と膜利用
　8．なぜＵＦ膜がＲＯ膜の後段にあるのか？
　9．注射用水製造と膜利用
　10．膜法による無菌化技術とその問題点
　11．無菌化ろ過としてのＲＯ膜
　12．無菌ろ過としてのＵＦ膜
　13．ＵＦ膜水と蒸留水の違いはあるか？
　　1）水質
　　2）出口水温
　　3）素材
　　4）日常管理
　14．３極薬局方におけるろ過膜によるＷＦＩ製造の現状
　　(1)日本薬局方
　　(2)米国薬局方
　　(3)欧州薬局方
　15．膜利用における無菌化まとめ
　16．ＷＦＩ製造のまとめ

□　第6節　貯留と送水設備に関するポイント

　1．貯槽と配管の役割
　2．貯槽の条件
　3．配管の条件
　4．精製水送水設備
　5．WFI送水設備
　6．精製水の汚染防止
　　6.1 殺菌剤利用法
　　6.2 オゾン水殺菌
　　6.3 熱水殺菌法
　　6.4 精製水細菌管理の現状は
　7．ＳＩＰ
　8．ＣＩＰ/ＣＯＰ
　9．配管勾配
　10．無菌維持管理


◆　第2章　製薬用水設備のバリデーション実施／ドキュメンテーション作成法

□　第1節　妥当性を検証する適格性評価とサンプリングの留意点

　1．製薬用水システムのバリデーション・ライフサイクル
　　1.1 バリデーションの進め方
　　1）第１段階のバリデーション
　　2）第２段階のバリデーション
　　3）第３段階のバリデーション
　　1.2 妥当性を検証する適格性評価
　2．製薬用水の製造システム
　　2.1 基本設計
　3．製造設備の材質および構造
　　3.1 材質
　　3.2 構造
　　3.3 流速
　　3.4 デッドレッグ
　　3.5 腐食
　　3.6 バルブおよび計器類
　　3.7 ポンプ
　　3.8 熱交換器
　　3.9 ＵＶ照射装置
　　3.10 配　管
　　3.11 貯水タンク
　4．蒸留法による製造システム
　　4.1 蒸留器
　5．超ろ過法による製造システム　
　　1）膜の性能劣化
　　2）設備の管理
　　3）限外ろ過膜（ＵＦ）
　　4）逆浸透法（RO）
　6．サンプリング
　　6.1 ユースポイントの設計基準
　　6.2 サンプリング計画
　　6.3 留意点

□　第2節　バリデーション実施計画書・報告書作成手法

　1．準備
　　1.1 関連資料・図書類の整備
　　1.2 設備適格性確認の対象設備リストの作成
　2．バリデーション実施計画書２）
　　2.1 バリデーション実施計画書の作成例
　　　2.1.1 ＯＱ実施計画書
　　　2.1.2 ＰＱ実施計画書
　　　　1）サンプリング
　　　　2）TOC
　　　　3）導電率測定
　　　　4）微生物モニタリング
　3．バリデーション結果報告書
　　3.1 ＩＱ報告書
　　3.2 ＯＱ報告書
　　3.3 ＰＱ報告書

□　第3節　貯槽、配管、設備の滅菌バリデーション

　1.製薬用水製造設備の定置蒸気滅菌（SIP）
　　1.1 一般要件
　2．装置設計
　3．蒸気発生装置の能力選定と適用範囲
　4．蒸気供給システム
　　4.1 ピュア蒸気移送システム
　　4.2 蒸気の純度
　　4.3 蒸気中の非凝縮性ガス
　　4.4 滅菌蒸気の基準
　5.非滅菌装置の設計上の留意事項
　　5.1 装置の材料の選定
　　5.2 装置設計の要点
　　　5.2.1 ろ過システムのＳＩＰ
　　　5.2.2 タンクのＳＩＰ
　　　5.2.3 配管
　　　5.2.4 バルブ
　　　5.2.5 ポンプ
　　　5.2.6 カートリッジハウジング
　6．ＳＩＰのバリデーション３）４）
　　6.1 プリバリデーション
　　6.2 IQ(据付時適格性の確認)およびOQ(運転時適格性の確認
　　6.3 保全


◆　第3章　インラインでの精製水のモニタリングのポイント

□　第1節　導電率測定の留意点と導電率計の使い方と管理の落とし穴

　1．導電率とは
　2．導電率の測定原理
　3．電離度
　4．導電率モニタリング の留意点

□　第2節　TOC（全有機炭素: Total Organic Carbon）測定のポイント

　1．有機物源
　2．TOCとは
　3．TOC管理の必要性
　4．過マンガン酸カリウム還元性物質による管理

□　第3節　逸脱を防ぐアラートレベル・アクションレベル設定と重要機器洗浄・交換・校正

　1．TOC計の分解性能確認
　2．TOC用オフラインサンプリング容器等の留意点
　3．サンプリング
　4．警報基準値(アラートレベル)と処置基準値(アクションレベル)

□　第4節　導電率計・ＴＯＣ測定装置の効果的な選定法

　1．インライン測定の利点
　2．導電率例の設置場所
　3．校正
　4．TOC測定装置の種類
　5．TOC測定装置の留意点
　6．TOCとBOD及びCODの相違点


◆　第4章　オフラインでの製薬用水のサンプリング・品質管理の実施のポイント

□　第1節　サンプリング計画・実施のポイント

　1．サンプリング計画
　　1.1 計画作成時の注意事項
　　1.2 サンプリング計画作成前調査
　　1.3 サンプリングする従業員
　　1.4 サンプリング頻度
　　1.5 サンプリング場所
　　1.6 サンプリング方法
　　　1.6.1 サンプリング操作
　　1.7 サンプリング容器
　　1.8 サンプリング量
　　1.9 サンプリングラベル
　　1.10 サンプリングの記録
　　1.11 サンプルの保管
　2．製薬用水の水質管理
　　2.1 水質の保持
　　2.2 継続的な製薬用水システムのモニタリング
　3．操作その他に関する注意事項
　　3.1 製薬用水サンプリングの注意事項
　　3.2 サンプリング試料試験の注意事項 32 )
　　3.3 容器の開け方 32 )
　　3.4 水に関する一般注意事項

□　第2節　製薬用水の微生物学的品質管理

　1．水の中に生息する微生物
　　1.1 飲料水に存在する危害微生物
　　1.2 水環境に存在する微生物の特徴
　2．局方収載の製薬用水の微生物管理手法
　　2.1 水の種類と基準
　　2.2 培地および培養条件の特徴
　　2.3 その他の留意点
　3．微生物迅速測定法を用いた製薬用水の微生物管理
　　3.1 微生物数の測定法
　　　3.1.1 蛍光染色剤
　　　3.1.2 全微生物数の測定
　　　3.1.3 生理活性を有する微生物数の測定
　　　3.1.4 蛍光染色した微生物の検出
　　3.2 特定微生物の検出法
　　3.3 迅速測定法を応用した製薬用水の微生物管理
　　3.4 迅速測定法を用いた製薬用水の微生物管理の今後

□　第3節　エンドトキシン試験実施のポイント

　1．エンドトキシンの基礎知識
　　1.1 エンドトキシンとは
　　1.2 エンドトキシンの生物活性
　　1.3 エンドトキシンの熱安定性
　2．エンドトキシン試験
　　2.1 エンドトキシン試験の原理と特徴
　　　2.1.1 カブトガニとエンドトキシン試験の歴史
　　　2.1.2 カブトガニとリムルス試薬
　　　2.1.3 ライセート試薬の反応機構（カスケード）
　　2.2 第16改正日本薬局方のエンドトキシン試験
　　　2.2.1 局方エンドトキシン試験法実施の基本的な流れ
　　　2.2.2 最大有効希釈倍数
　　　2.2.3 エンドトキシン特異的試薬の調製法
　　2.3 トキシノメーター法によるエンドトキシン試験
　　　2.3.1 トキシノメーターによる試験
　　　2.3.2 検量線と測定時間
　　　2.3.3 測定
　　2.4 マイクロプレートリーダー法による試験
　　　2.4.1 リムルスカラーKYテストﾜｺｰによるエンドトキシン測定方法
　　2.5 簡易型エンドトキシン測定システム「Ｅｎｄｏｓａｆｅ−ＰＴＳ」による試験
　3．乾熱滅菌器のバリデーション
　　3.1 乾熱滅菌のバリデーションの一例
　　　3.1.1 エンドトキシンインジケーター２０００ ＥＵを使用する場合
　　　3.1.2 エンドトキシンインジケーター10 million ＥＵを使用する場合
　　　3.1.3 結果の評価
　4．エンドトキシン試験に必要な実験器具類


◆　第5章　医薬品製薬用水設備における配管・貯槽の設計・管理・保守
　

□　第1節　配管・貯蔵設計の留意点

　1．高純度水の配管の構造設計
　　1.1 素材の選択と表面処理
　　1.2 配管勾配・ドレインアウト
　　1.3 デッドレグ
　　1.4 ユースポイント（バルブ）
　　1.5 ループ配管と付属設備（熱交換器、サニタリーポンプ、UVランプ）
　　1.6 蒸気配管
　2．高純度水のループ配管と貯槽設計のポイント
　　2.1 精製水の場合
　　2.2 注射用（蒸留）水の場合
　　2.3 貯槽設備の設計のポイント
　3．高純度水の配管・貯槽の管理
　　3.1 管理方法
　　3.2 保全方法
　　3.3 一時停止の対応

□　第2節　配管・貯槽の電解研磨・ルージュ対策

　1．材料の選定
　　1.1 ステンレスの種類
　　1.2 ステンレスの耐食性
　　1.3 ステンレスの極低炭素鋼
　2．機械研磨、化学研磨、電解研磨の違い
　　2.1 金属の研磨方法
　　2.2 機械研磨方法
　　2.3 化学研磨方法
　　2.4 電解研磨方法
　　2.5 複合研磨方法（機械研磨+電解研磨）
　　2.6 化学研磨、電解研磨と機械研磨との比較
　　2.7 化学研磨と電解研磨との比較
　3．電解研磨の詳細
　　3.1 電解研磨の方法
　　3.2 電解研磨の工程
　　3.3 解研磨による不動態膜形成
　4．電解研磨の問題点
　5．ルージュ発生と対策


◆　第6章　三極当局の指摘事項の傾向と対策
　1．製造用水製造設備に関する指摘
　　1.1 設計及び構造
　2．清浄化および保全に係る指摘事例
　3．バリデーションに係る指摘
　4．水質管理に係る指摘事例
　　4.1 モニタリング
　5．保守点検に係る指摘事例
　6．指摘事項に対する対策


◆　第7章　製薬用水に関する最低限おさえるべき各国規制動向

□　第1節　日本薬局方／USP／EPの規制動向

　1．三局の調和と最新の動向
　　1.1 製薬用水の種類
　　1.2 製薬用水の製法
　　　1.2.1 ＵＳＰ／注射用水の製法
　　　1.2.2 ＥＰ／高度精製水
　　　1.2.3 逆浸透法による注射用水の製造に関する調査:欧州薬局方委員会２）
　2．第１６改正日本薬局方の改正のポイント
　　2.1 精製水および注射用水の各条改正
　　2.2 製薬用水の枠組みと各条の名称
　　　2.2.1 バルク水と容器入りの水の規格
　　　2.2.2 製薬用水各条の名称
　　2.3 純度試験規格
　　　2.3.1 バルク水
　　　2.3.2 容器入りの水
　　2.4 微生物管理および水質管理に関する記載
　　2.5 注射用水の製造方法３）
　　　2.5.1 製造方法の記載
　　　2.5.2 “超ろ過”の用語の定義
　　　2.5.3 超ろ過法に関する記載
　3．製薬用水各条に関するその他の事項
　　3.1 注射用水
　　3.2 滅菌注射用水
　　3.3 精製水
　　3.4 小分け精製水
　　3.5 滅菌精製水
　5．通則、製剤総則、医薬品各条等の改正
　6．医薬品等の試験に用いる水
　7．製薬用水の品質管理
　　6.1 製薬用水の選択
　　　6.1.1 製剤
　　　6.1.2 原薬
　　6.2 サンプリング
　　6.3 警報基準値（アラートレベル）と処置基準値（アクションレベル）
　　　6.3.1 注射用水・高度精製水のアクションレベルおよびアラートレベル
　　　6.3.2 製薬用水中の生菌数アクションレベル
　　6.4 微生物モニタリング
　　　6.4.1 培地及び培養条件
　　　6.4.2 培地性能試験
　　　6.4.3 微生物に対する処置基準値
　　6.5 理化学的モニタリング
　　　6.5.1 導電率を指標とするモニタリング
　　　6.5.2 有機体炭素(TOC)を指標とするモニタリング
　　6.6 注射用水の一時的保存
　　6.7 容器入りの水の品質管理に関する留意事項
　　　6.7.1 滅菌した容器入りの水の製法について
　　　6.7.2 容器中での保存に伴う水質変化

□　第2節　GMP関連の規定

　1．日本のＧＭＰ
　　1.1 製造用水構造設備
　　1.2 製造用水供給システムのバリデーション
　　1.3 日局参考情報：製薬用水の品質管理
　　　1.3.1 製薬用水の選択
　　　1.3.2 製薬用水の品質管理
　　　　　�@日常管理
　　　　　�A定期的管理
　　　　　　1）サンプリング
　　　　　　2）警報基準値（アラートレベル）と処置基準値（アクションレベル）
　　　　　　3）微生物モニタリング
　　　　　　4）理化学的モニタリング
　　　1.3.3 用水システムの日常点検
　　1.4 原薬ＧＭＰガイドライン
　　1.5 無菌製造法に関する製造指針と品質管理２）
　　　1.5.1 一般要件
　2．米国ＣＧＭＰの規定
　　2.1 高純度水処理システム
　　　2.1.1 システム・デザイン
　　　2.1.2 システム・バリデーション
　　　2.1.3 微生物学的限度
　　　　　　1）注射用水システム
　　　　　　2）精製水システム
　　　2.1.4 注射用水システム
　　　2.1.5 蒸留機
　　　2.1.6 熱交換器
　　　2.1.7 貯水タンク
　　　2.1.8 ポンプ
　　　2.1.9 配管
　　　2.1.10 逆浸透
　　　2.1.11 精製水システム
　　　2.1.12 プロセス用水
　　　2.1.13 査察戦略
　　2.2 原薬製造用水
　3．ＥＵ　ＧＭＰの規定
　　3.1 構造設備に対する要求事項
　　3.2 無菌製剤製造施設の水処理・供給システム
　　　3.1.1 機器の要件　
　　　3.1.2 工程作業の要件
　　3.3 液剤、クリーム及び軟膏の製造
　　　3.3.1 構造設備及び機械設備
　　　3.3.2 製造

□　第3節　水道法

　1．水質基準51項目について


◆　第8章　製薬用水に関連したCSV実施の留意点　〜インライン自動化での留意点〜

　序論
　1．製薬用水の品質管理上の措置
　　1.1 JP 16に基づく製薬用水の品質管理
　　1.2 製薬用水の品質管理：TOC
　　1.3 警報基準値（Alert Level）と処置基準値（Action Level）の留意点
　　1.4 サンプリング
　　　◎　USP 32?643?TOC （抜粋和訳）?サンプリングによる汚染に対する留意
　　　◎　USP 32 ?643? TOCと?645?導電率
　　　◎　USP 32 ?643? TOC測定?（抜粋）Sampling
　　　◎　何故製薬用水のサンプリングには特殊な手順が必要か
　　1.5 On-Line Monitoring の利点
　　1.6 製薬用水の工程内における水質管理項目による測定の留意点
　　1.7 重要パラメータの管理（Critical Parameters’ Control）
　　1.8 逸脱管理
　　　1.8.1 逸脱管理におけるExcursionとSpikeの定義
　2．製薬用水システムにおけるコンピュータによるシステム管理とヴァリデーション
　　2.1 Computerの語源は庭師による樹木の「剪定」
　　2.2 ”System”の語源
　　　2.2.1 システムの基本概念と定義
　　　2.2.2 Systemの類義語Organization（組織）の意味
　　　2.2.3 機能を求めるシステムと組織（System and Organization for Function
　　　2.2.4 会社組織の3要素と経営支援制度
　　　2.2.5 コンピュータの基礎知識：Softwareとは何か
　　　2.2.6 Computerにおけるピーターの法則から考察すべき事柄
　　2.3 GxPの歴史とパート11（FDAの電子記録・電子署名法）の時系列的関係
　　2.4 Computerized SystemとComputer System の違い
　　2.5 日本のGMPとCSVの位置づけ
　　2.6 CSVによる機能性と安全性の保証において求められるシステム構築は極力簡潔化
　　2.7 CSVの実施及び教育訓練の対象とCSVの実施対象期間
　　　2.7.1 日米のIT投資に対する意識の違い
　　2.8　ソフトウェア品質特性の分類とソフトウェア利用時の品質
　3．CSVにおけるCompliance（法令遵守）とRisk Management
　　3.1 電子記録・電子署名に関する規制対応を実施する場合は、以下の五段階に集約される。
　　3.2 電子記録・電子署名に関する規制対象となる製薬用水システム
　　　3.2.1　前処理設備
　　　3.2.2　仕込み用製薬用水製造設備
　　　3.2.3 MESシステムの長所とヴァリデーション
　　　3.2.4 CSVの重要性
　　　3.2.5 電子記録の規制を受ける記録の種類例
　　　3.2.6 Risk Assessment（ICH Q 9のQuality Risk Managementの視点から）
　　　3.2.7 CSV活動における開発相要件と手順
　　　3.2.8 CSV活動における保全相要件例とComputer validation

◆　第9章　ICH Q9・Q10の考え方と製薬用水の関係

□　第1節　ICH-Q8、Q9、Q10（ICH-Qトリオ）

　1．ICH-Qトリオとは
　2．ICH-Qトリオ対応文書

□　第2節　ICH-Q9リスクマネジメント

　1．リスクの抽出
　2．製薬用水システムのリスクアセスメント

□　第3節　ICH-Q10品質システム

　1．品質システムの要件
　2．製薬用水設備の導入事例