| ◆第１章
現場からみた 原薬／中間体製造におけるバリデーション
第１節 ICHQ7A（原薬GMP）ガイドラインに対応する原薬／中間体製造のバリデーション
１．バリデーションとは
２．バリデーションの法規制経緯
３．｢バリデーション基準｣と｢原薬ガイドライン｣のバリデーションの比較
４．｢原薬ガイドライン｣のバリデーションに関する要求事項とその対応
4.1 ｢原薬ガイドライン｣の適用
4.2 ｢原薬ガイドライン｣のバリデーションに関する要求事項とその対応
●バリデーションの文書化 ●適格性評価
●プロセスバリデーションの手法 ●プロセスバリデーションの計画
●検証したシステムの定期的照査
第２節 現場から見たバイオ原薬バリデーション
１．バリデーション方針
1.1組織と責任
1.2手法による分類
２．文書化
2.1マスタープラン
2.2実施計画書；プロトコル
2.3結果報告
３．装置、設備、システムの適格性評価 (Qualification)
４．バイオ原薬におけるプロセスバリデーション
4.1細胞基剤
4.2細胞培養／微生物発酵工程のプロセスバリデーション
4.3回収工程のプロセスバリデーション
4.4精製工程のプロセスバリデーション
4.5不純物プロファイル
4.6宿主細胞由来のタンパク質(Host Cell Protein; HCP)
4.7ウィルス
５．洗浄バリデーション
第３節 コンピュータバリデーションとキャリブレーションの実際
１．コンピュータバリデーションのアウトライン
1.1コンピュータバリデーションの定義と意義
1.2各国の規制
1.3コンピュータバリデーションの基本活動
２．制御システムのコンピュータバリデーションの実際
2.1制御システム
2.2制御システムのライフサイクル
2.3制御システムの開発と運用
３．キャリブレーションとトレーサビリィティ
◆第２章 現場から見た原薬/中間体製造の 「空調」「製造用水」とバリデーション
第１節 空調処理システムの適格性評価の実際
医薬品の品質に関する国際的ハーモナイゼーションを背景に、わが国の薬事法も大きく 変わろうとしている。品質に関しては2001年11月にＩＣＨ（医薬品規制調和交 際会議）の
日米ＥＵ３極の合意に基づき、厚生労働省から通知された『原薬ＧＭＰガイドライン』が ＩＳＯ9001の概念とも融合されたものと言われており、事実上のグロ ーバルスタンダードとなる
概念と思われる。空調設備などハードに関しても「適格性評価」が定義され、バリデーション と一線が引かれたことで。相当整理された。本 稿では『原薬ＧＭＰガイドライン』を中心に、
ＧＭＰハードに対する有益な資料であるＩＳＰＥのベースラインを参考にしながら、空調処理 システムの適格性評価の考え 方を紹介する。
１．「ガイドライン」の適格性評価
２．空調処理システムのコミッショニングと適格性評価
2.1 ISPEのクォリフィケーションとコミッショニング
2.2 空調処理システムの『重要な要因』
３．空調処理システムの適格性評価の業務と所要文書
3.1設計時適格性評価（DQ）
3.2設備据付時適格性評価（IQ）
3.3運転時適格性評価（OQ）
3.4性能適格性評価（PQ）
第２節 製造用水システムと管理方法・バリデーションの実際
１．原薬・中間体製造に使われる水
1.1機器の予備洗浄水
1.2機器の最終洗浄水
1.3仕込み水
1.4薬局方に分類される水
２．用水システム
2.1用水システムの構成
●前処理装置 ●脱イオン装置 ●無菌化装置
３．配管と貯槽
3.1 精製水の性質
3.2貯槽
3.3配管
４．用水システムのバリデーション
4.1用水システムのバリデーション
4.2原水の受け入れ
4.3バリデーションの範囲
4.4精製水装置のバリデーション
4.5水質維持のための留意点
５．水質維持管理とモニタリング
5.1水質管理・モニタリング
5.2導電率測定
5.3ＴＯＣ測定
5.4水質保証とモニタリングの限界
６．用水システムの細菌管理
6.1装置系内の細菌管理
6.2殺菌剤利用法
6.3熱水殺菌法
6.4現状はどう対応しているか
6.5装置毎の細菌管理問題
◆第３章 現場から見た原薬における
製造プロセス開発・条件設定とその選定事例
１．原薬の品質設計
1.1結晶形
●塩 ●結晶多形
1.2残留溶媒、不純物
●残留溶媒 ●不純物
２．製造法の設定
2.1出発原料の選定
2.2ルートの選定
2.3工程の連続化
３．条件設定
3.1反応
●反応方法の選択 ●導入方法の選択 ●反応液の性状
3.2抽出
3.3晶析
3.4精製
3.5分離
3.6乾燥
４．スケール・アップと設備・機器の選定
4.1スケールアップ因子とコントロール対象
4.2スケールアップの実際
◆第４章 現場から見た 原薬・治験用原薬における製法変更・変更管理
１．治験用原薬製造における製法変更と変更管理に対する考え方
２．開発過程での化学的研究と変更管理との関わり
３．研究開発段階での合成経路の製法変更について
４．変更のレベル分けについて
５．変更前後の同等性の評価について
６．不純物プロファイルについて
◆第５章 現場から見た原薬・治験用原薬における特有の問題点と対策
平成9年5月20日付薬監第70号厚生省薬務局監視指導課長通知【「治験薬の製造管理および
品質管理基準」および「治験薬の製造施設の構造設備基準」(治験薬 GMP)の運用について】 では治験薬GMPの目的として、次の3点が示されている。
●治験薬の品質の均一性を保証することで、臨床試験の信頼性を確保すること。
●治験薬と市販後製品の同一性を保証することで、製品の有効性と安全性を確保すること。
●治験薬の品質を保証することで、不良な治験薬から被験者を保護すること。
これらを満足するために何を実施するべきか、何を優先するべきか、どこまで実施すべきか、 医薬品GMPとどのようにして整合性をもたせるかを、実際に経験した微 生物由来の抗腫瘍
活性を有する化合物の治験薬としての開発例を参照しながら報告する。
１．バリデーション
1.1プロセスバリデーション
1.2製造を支援するシステム(用水、環境)のバリデーション
1.3洗浄バリデーション
1.4分析バリデーション
1.5設備のバリデーション
1.6コンピューターバリデーション
２．装置と設備
３．原料管理
４．製造
５．変更
６．試験室管理
７．文書化
◆第６章 現場から見た原薬に関する ＩＮＤ／ＮＤＡ／ＤＭＦ申請資料作成
第１節 ＩＮＤ資料作成の留意点
米国INDの原薬パートを作成する際に参照する、ガイドライン及びガイダンス並びにそれらのドラフトから
ポイントとなる点を抽出し、まとめてある。また、記載例も示して いるので、これからINDを作する薬事担当
者にとってはわかりやすく、役立つと考える。
１．ＩＮＤの必要な臨床試験
２．ＩＮＤの原薬パート作成に関連する規制
2.1“Guideline for Submitting Supporting Documentation
in Drug Applications for the Manufacture of Drug
Substances” (February 1987)
2.2“Guideline for Submitting Supporting Documentation
in Drug Applications for the Manufacture of Drug
Substances” 以降に発行されたガイダンス
３．ＩＮＤの原薬パートの記載例 3.1AAA-111 Drug Substance
第２節は著作権の都合上、掲載しておりません
第３節 ＤＭＦ資料作成の実際
１．日本におけるDMF制度の概要
２．米国におけるＤＭＦ制度の概要
３．ＤＭＦ資料作成の実際
４．ＤＭＦの提出と審査
◆第７章 現場からみた原薬における規格・試験法設定の実施
第１節は著作権の都合上、掲載しておりません
第２節 バイオ原薬における規格及び試験方法設定の実際
バイオ医薬品原薬の規格及び試験方法の設定に関し、ICH Q6Bのガイドラインを中心に、
目的物質の特性解析（構造、物物理的化学的性質、生物学的性質、免疫 学的性質）の重要 性並びに製造方法から一貫した品質コントロールを踏まえた上で作成することの重要性を
説明した。具体的な内容は文献を引用することにした。
１．生物薬品の特徴、定義と適用範囲
２．規格及び試験方法の設定と判断基準
2.1 特性値解析・構造確認
2.2物理的化学的性質
2.3生物活性
2.4免疫化学的性質
2.5純度、不純物、混入汚染物質
2.6物質量
３．規格及び試験方法の位置付け
3.1規格の種類
3.2規格及び試験方法の設定根拠
3.3工程管理との調和
４．試験方法の設定
4.1試験項目
4.2規格設定
4.3規格及び試験方法の内容
4.4記載例
５．分析法上の留意事項
5.1バリデーション
5.2統計的な考え方
６．標準品と標準物質
◆第８章 原薬中の不純物プロファイル
１．不純物プロファイルの定義
２．不純物プロファイル設定の意義
３．不純物の種類と由来
４．不純物の確認から定量まで
4.1不純物の確認と留意点
4.2分取または別途合成よる不純物標品の確保
4.3有機不純物の構造確認および特定
4.4不純物の分析・定量
５．不純物プロファイルの確認および検索時期の推移（例）
６．原薬中の不純物ガイドライン（ICHQ3A）から見た不純物プロファイル
●原薬ロット中の不純物の報告 ●不純物の構造決定、規格設定、安全性確認及び報告の閾値
７．原薬中の不純物プロファイルの同等性基準
7.1ガイドライン施行後における原薬中の不純物プロファイルの同等性基準
7.2ガイドライン施行前における既存原薬中の不純物プロファイルの同等性基準
８．原薬中の不純物プロファイルと変更管理
8.1不純物プロファイルの変動要因
8.2開発（治験）段階での製法変更と不純物プロファイル
8.3実生産段階での製法変更と不純物プロファイル |
