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試験法 生データ 書籍

1385

医薬品の安定性・品質・規格 試験法と
生データの取り扱い

The test methods of stability / quality / specifications for the pharmaceuticals
and the handling of raw data

■ 執筆者(敬称略)
(株)東レリサーチセンター
物質・材料研究機構
アムジェン(株)
(株)住化分析センター
川口 謙
川上 亘作
織部 秀樹
畑田 幸栄
(株)住化分析センター
GXPコンサルタント/QAサポートアドバイザー
ファイザー(株)
佐藤 隆俊
橋爪 武司
岡崎 公哉
■ 目  次

◆ 第1章: 構造決定手法のノウハウと分析装置の活用法
〜前処理・分析装置の使い方・データ解釈・測定ミス防止策〜

1.主な使用分析装置
2.構造決定の流れ
3.分析例
 3.1 微量試料への対応
 3.2 微量対応NMRプローブの分析例
 3.3 LC-NMRの分析例
4.不純物の構造解析 〜主な分析装置と組み合わせ/データ解釈法〜

◆ 第2章: 原薬の物理化学的性質およびその評価法

第1節: 結晶性・結晶多形
 (1) 結晶多形の熱力学
 (2) 結晶多形の評価法
 (3) 結晶性の評価法

第2節: 非晶質
 (1) 非晶質の基礎
 (2) 構造緩和
 (3) 非晶質製剤

第3節: 粉体物性
 (1) 吸湿性
 (2) 粒子径
 (3) その他の粉体物性

第4節: イオン化と溶解度
 (1) pKa
 (2) 塩の形成
 (3) 分配係数
 (4) 溶解度

第5節: 医薬品添加物の溶解度への影響
 (1) 補助溶媒
 (2) 界面活性剤
 (3) シクロデキストリン
 (4) 添加物の併用

◆ 第3章: 規格及び試験方法の具体的実施

1.はじめに
2.分析法のバリデーション
 2.1 分析法バリデーションの目的
 2.2 分析能パラメーター
 2.3 分析法バリデーションの実施時期
 2.4 頑健性 (Robustness)
3.試験方法
 3.1 確認試験
 3.2 純度試験
 3.2 その他
4.まとめ

◆ 第4章:安定性試験の具体的実施方法 

第1節:原薬の安定性試験

(1)原薬の苛酷試験
(2)原薬の長期保存試験
(3)原薬の加速試験


第2節:製剤の安定性試験

(1)製剤の苛酷試験
(2)製剤の長期保存試験
(3)製剤の加速試験

             

◆ 第5章:品質試験の具体的実施法

1.はじめに
2.医薬品の品質
3.品質試験
 3.1規格及び試験方法
 3.2技術移行
 3.3海外データの受け入れ
 3.4治験薬及び市販薬の品質試験
4.品質試験の具体的実施
 4.1管理基準
 4.2確認事項
 4.3プロセスコントロールと品質管理
5.今後の課題

◆ 第6章:溶出試験の具体的実施法

第1節 品質再評価における溶出試験
1.品質再評価の背景・目的・意義
2.品質再評価の流れ
3.品質再評価における溶出試験の実施法
 3.1 予試験資料の提出に関わる試験
 3.2 標準製剤の選定及び公的溶出試験(案)に関わる試験
 3.3 溶出挙動の同等性及び公的溶出試験(案)への適合性の確認に関わる試験

第2節 生物学的同等性試験における溶出試験
1.生物学的同等性試験の目的・意義
2.生物学的同等性試験における溶出試験の進め方
3.標準製剤の選定及び試験液の選択
 3.1 溶出試験条件
 3.2 溶出液の採取時間
 3.3 試験回数
 3.4 各種試験液の詳細
4.標準製剤と試験製剤の比較
 4.1 溶出試験条件
  (1)通常製剤と腸溶性製剤
  (2)徐放性製剤
5.溶出挙動の同等性の判定
6.生物学的同等性試験における溶出試験結果の記載事項


◆ 第7章:生データの定義と生データ、実験ノート・ワークシート、
     データファイルの取り扱いの留意点

第1節 生データの定義と生データ、実験ノート・ワークシート、データファイルの取り扱い
1.生データの定義
 1) FDA−GLPにおける生データの定義
 2)OECD−GLPにおける生データの定義
2.データの信頼性
 1) データの質(Quality)と完全性(Integrity)
 2) Factors contributing to data Integrity
3.データの取り扱い1),2),3)
 1) データ区分の明確化
 2)データの記録
 3) データの訂正・変更
 4)データの確認
 5) データの保存・管理
 6)生データの管理
4.実験ノート、ワークシート・フォーマット、データファイルの取り扱い
 1)実験ノートの取り扱い
 2)ワークシート・フォーマットの取り扱い
 3) データファイルの取り扱い

第2節 物理化学的性質並びに規格及び試験方法(区分ロ)
1.全体に係る事項
2.個別事項
 (1)製造方法
 (2)構造決定に関する資料(ロ−1)
 (3)物理化学的性質等に関する資料(ロ−2)
 (4)規格及び試験方法に関する資料(ロ−3) 
  (4)−(1)原薬・製剤共通事項
  (4)−(2)原薬に関する事項
  (4)−(3)製剤に関する事項
 (5)製剤設計

第3節 安定性試験(区分ハ)

第4節 バイオテクノロジー応用医薬品/生物由来医薬品(主として組換えDNA技術を応用して製造されるペプチド/たん白性医薬品に特有な事項) 以下に、バイオテクノロジー応用医薬品/生物由来医薬品における試験の実施及び資料作成時のチェック・確認ポイントについて記載する。
(1)全般的事項
(2)構造及び特性
 (2)−(1)アミノ酸配列
 (2)−(2)特性
(3)製造方法
 (3)−(1)目的物質の構造遺伝子(遺伝子組換え技術応用医薬品、一部の細胞培養技術応用医薬品)
 (3)−(2)生物由来医薬品における生物材料
 (3)−(3)宿主(遺伝子組換え技術応用医薬品)、種細胞(細胞培養技術応用医薬品)
 (3)−(4)ベクター(遺伝子組換え技術応用医薬品)
 (3)−(5)発現ベクター(遺伝子組換え技術応用医薬品)
 (3)−(6)組換え体(種細胞株) (遺伝子組換え技術応用医薬品)
 (3)−(7)セル・バンク・システム
 (3)−(8)ウイルス・バンク・システム
 (3)−(9)培養工程
 (3)−(10)精製工程
(4)構造決定並びに物理的化学的及び生物学的性質等
 (4)−(1)構造・組成
 (4)−(2) 物理的化学的性質
 (4)−(3)免疫化学的性質
 (4)−(4)生物学的性質
 (4)−(5)苛酷条件下での変化
 (4)−(6)不純物
(5)規格及び試験方法
(6)製剤設計
(7)安定性
(8)申請書



◆ 第8章:ロ」「ハ」項における適合性調査事例とその対応


1.適合性書面調査
 1)歴史的経緯
 2) 信頼性調査が必要となった背景
 3) 新医薬品適合性書面調査の目的と承認審査における信頼性の意義

2.新医薬品適合性書面調査への対応1),2),3)
 1) 新医薬品適合性書面調査への準備
 2) 新医薬品適合性書面調査の流れ
 3) 新医薬品適合性書面調査の事前提出資料・調査対象

3.新医薬品適合性書面調査の実際
 1) 品質データの信頼性調査項目
 2)医薬品承認審査の基本理念・基本姿勢及び医薬品機構の調査に対する考え方
 3)適合性書面調査時の質問・指摘事項への対応のあり方
 4) 適合性書面調査疑義事項への対応の流れ
 5) 適合性書面調査疑義事項への対応のあり方

4.「ロ」・「ハ」項に関する審議・疑義事項とその対応
 1)構造決定に関する審議・疑義事項とその対応
 2)物理化学的性質等に関する審議・疑義事項とその対応
 3)規格及び試験方法に関する審議・疑義事項とその対応
 4)安定性に関する審議・疑義事項とその対応

5.その他の事例(薬事法違反、GLP不適合、審査時の指摘事項)
 1)薬事法違反事例
 2)GLP調査結果での不適合・改善すべき事項
 3)新医薬品面接審査会・専門協議における指摘事項

6.今後の課題とその対応



◆ 第9章:三極に沿った CTD-Q の申請資料作成のポイント
       〜ロハ項に対応するために〜

はじめに
S 原薬
S.1 一般情報
S.1.1 名称
S.1.2 構造
S.1.3 一般特性
(1)「S.3.1 構造その他の特性の解明」との関係
(2) 結晶多形の記載
S.2 製造
S.2.1製造業者
S.2.2 製造方法及びプロセス・コントロール
(1) 製造工程の流れ図
(2) 製造工程中の一連の操作手順
(3) 代替工程
(4) 再処理/再加工
S.2.3 原材料の管理
(1) 各原材料が使用される工程を明示する一覧表
(2) 原材料の品質及び管理の一覧表
S.2.4 重要工程及び重要中間体の管理
(1) 重要工程
1) 承認申請書での記載内容
2) 第2部(2.3.S.2.4)での記載内容
3) 第3部(3.2.S.2.4)での記載内容
(2) 重要中間体
S.2.5 プロセス・バリデーション/プロセス評価
S.2.6 製造工程の開発の経緯
S.3 特性
S.3.1 構造その他の特性の解明
(1) 合成経路
(2) 構造決定
(3) 物理的化学的性質
S.3.2不純物
(1) 記載内容
(2) 不純物にかかわる内容の記載場所
(3) 強制分解試験の結果及び分解経路
(4) 不純物のロット分析表
S.4原薬の管理
S.4.1規格及び試験方法
S.4.2 試験方法(分析方法)
(1) 日本の承認申請で海外薬局方の一般試験法を利用する場合の留意点
S.4.3 試験方法(分析方法)のバリデーション
(1) 日局収載及び調和済みの一般試験法
(2) 室内再現精度
S.4.4ロット分析
S.4.5 規格及び試験方法の妥当性
(1) 実測値用ロットの明示
(2) 各試験項目の妥当性
(3) 規格に設定しなかった項目
S.5標準品又は標準物質
(1) 原薬標準物質
(2) 類縁物質の標準物質やシステム適合性用の標準物質
S.6 容器及び施栓系(品名,製造業者)
(1) 容器及び施栓系の記述
(2) 容器及び施栓系の管理項目及び管理値
(3) 容器及び施栓系の適格性
S.7安定性
S.7.1安定性のまとめ及び結論
(1) 安定性のまとめ
(2) 結論
S.7.2承認後の安定性試験計画の作成及び実施
S.7.3安定性データ
(1) 強制分解試験
(2) 安定性試験に使用した原薬のロットの明示
(3) 安定性試験のプロトコール
(4) 試験方法
(5) 安定性試験結果の図示
(6) 統計解析
(7) 安定性試験の結果の表
P 製剤
P.1 製剤及び処方
(1) 剤型
(2) 成分分量
(3) 添付溶解液
(4) 容器及び施栓系
P.2 製剤開発の経緯
P.2.1 製剤成分
P.2.1.1 原薬
(1) 原薬と添加剤の配合適正
(2) 原薬の重要な物理的化学的性質
P.2.1.2 添加剤
P.2.2 製剤
P.2.2.1 製剤設計
(1) 製剤設計の要約
(2) 臨床試験に用いた製剤の処方
(3) 溶出試験等又は生物学的同等性試験結果
(4) その他の特徴
P.2.2.2 過量仕込み
P.2.2.3 物理的化学的及び生物学的性質
P.2.3 製造工程の開発の経緯
P.2.4 容器及び施栓系
P.2.5 微生物学的観点からみた特徴
P.2.6 溶解液や使用時の容器/用具との適合性
P.3 製造
P.3.1 製造者
P.3.2 製造処方
P.3.3 製造工程及びプロセス・コントロール
(1) 製造工程の流れ図
(2) 製造工程中の一連の操作手順
(3) 再処理/再加工
P.3.4 重要工程及び重要中間体の管理
(1) 重要工程
(2) プロセス・コントロール
(3) 重要中間体
P.3.5 プロセス・バリデーション/プロセス評価
P.4 添加剤の管理
P.4.1 規格及び試験方法
P.4.2 試験方法(分析方法)
P.4.3 試験方法(分析方法)のバリデーション
P.4.4 規格及び試験方法の妥当性
P.4.5 ヒト又は動物起源の添加剤
P.4.6 新規添加剤
P.5 製剤の管理
P.5.1 規格及び試験方法
P.5.2 試験方法(分析方法)
P.5.3 試験方法(分析方法)のバリデーション
P.5.4 ロット分析
P.5.5 不純物の特性
P.5.6 規格及び試験方法の妥当性
P.6 標準品又は標準物質
P.7 容器及び施栓系
P.8 安定性
P.8.1 安定性のまとめ及び結論
P.8.2 承認後の安定性試験計画の作成及び実施
P.8.3 安定性データ
A その他
A.1 製造施設及び設備
A.2 外来性感染性物質の安全性評価
A.3 添加剤
R 各極の要求資料