◆ 第1章 申請に必要な品質評価試験項目設定でのポイント
◇ 第1節 申請をふまえた構造・特性解析での押さえ所
1.構造，組成解析
1.1 アミノ酸組成
1.2 末端アミノ酸配列分析
1.3 ペプチドマッピング
1.4 スルフヒドリル基及びジスルフィド結合
1.5 糖鎖
1.6 意図的修飾
2.物理的化学的性質解析
2.1 分子量・分子サイズ
2.2不均一性/アイソフォームパターン，及び目的物質関連物質
2.2.1 目的物質の不均一性/アイソフォーム
2.2.2 目的物質関連物質
2.3 分光学的性質及び構造安定性（高次構造）
3.生物学的性質解析
3.1 生化学的試験
3.2 結合性試験
3.3 細胞応答性試験
3.4 動物試験
◇ 第2節 申請で求められる不純物分析のポイント
1.目的物質由来不純物の分析と評価
1.1 ジスルフィド結合ミスマッチ体
1.2 メチオニン酸化体
1.3 アスパラギンの脱アミド化，及びアスパラギン酸の異性化
1.4 切断体
1.5 電荷の異なる物質
1.6 凝集体
2.製造工程由来不純物の分析と評価
2.1 原材料の評価
2.2 工程中間体，原薬，製剤における不純物の評価
2.2.1 宿主細胞由来タンパク質（HCP）
2.2.2 宿主細胞由来DNA
2.2.3 プロテインA
2.2.4 ウイルス
2.3 精製工程の不純物クリアランス能の評価
2.4 製造工程由来不純物の評価の実例
◇ 第3節申請をふまえたウイルスクリアランス試験の設計と実施
1項 ICH・関連ガイドラインをふまえた規制当局の要求事項
・CTDにおけるウイルスへの安全性の記載項目
・開発段階におけるウイルスクリアランス試験
・参照すべきガイドライン
2項 開発プロセスにおけるウイルスクリアランス試験の設計
・試験実施計画書の立案と事例
・モデルウイルスの選択法
・評価工程の選択法
・測定したウイルス力価を用いたクリアランスの求め方
および各工程のサンプリングおよび実施方法
・ウイルスクリアランス試験結果の事例比較
・ウイルスクリアランス試験実施上の課題への対応
―スケールダウンの妥当性評価
―精製分離挙動が実製造との違い
◇ 第4節 原薬・製剤ごとの品質試験項目設定の考え方
1.「規格及び試験方法」における採用項目と試験法
1.1 原薬の「規格及び試験方法」
1.1.1 外観・性状
1.1.2 確認試験
1.1.3 純度試験と不純物
1.1.4 生物活性
1.1.5 物質量
1.2 製剤の「規格及び試験方法」
1.2.1 外観・性状
1.2.2 確認試験
1.2.3 純度試験と不純物
1.2.4生物活性
1.2.5 物質量
1.2.6 その他の一般的試験項目
2.「規格及び試験方法」設定の実例
2.1 原薬
2.1.1 確認試験
2.1.2 純度試験
2.1.3 その他の試験
2.2 製剤
2.2.1 確認試験
2.2.2 純度試験
2.2.3 その他の試験
◇ 第5節 安定性試験での試験項目設定の考え方
1.安定性評価項目
1.1 基本的試験項目
1.2 その他の試験項目
2.安定性試験の試験項目の実例
◆ 第２章 バイオ医薬における分析法バリデーション実施とその根拠
◇ 第1節 バイオ医薬品の品質試験のための分析法バリデーションとは
1.はじめに
1.1 バイオ医薬品とは
1.2 バイオ医薬品構成成分
1.3 目的物質関連物質のバリエーション
1.4 バイオ医薬品の性質
2．バイオ医薬品の品質試験設定方法について
2.1 バイオ医薬品開発のロードマップと分析試験
2.2 原薬・製剤の品質評価試験項目、特性解析
2.3 原薬・製剤の品質評価試験項目、規格および試験方法
１）確認試験
２）純度試験
３）力価試験
3．分析法バリデーションとは
3.1 バリデーションのガイドライン
3.2 測定値の概念
3,3 分析能パラメータ
◇ 第2節 バイオ医薬品の分析法バリデーション実施における留意点
1.ICHQ2A, Q2Bを読む前に
1.1 バイオ医薬品での適応方法について
1.2 分析法バリデーションに関わる統計手法
１）基本統計量の考え方
２）分布の考え方
2.分析能パラメータの評価とポイント
2.1 特異性での要求事項
2.2 精度と真度
2.3 真度の要求事項
2.4 精度の要求事項
１）併行精度
２）室内再現精度
３）室間再現精度について
2.5 精度に関しての陥りやすい誤り
2.6 精度・真度の評価手法
１）真度の評価方法
２）精度の評価方法
３）室内再現精度の評価
４）室内再現精度の一元配置分散分析
2.7 検出限界
2.8 定量限界
2.9 直線性
2.10 範囲
2.11 頑健性
3.判定基準設定とその根拠
4.分析法バリデーションの実施の実際
4.1 分析法バリデーションの実際
4.2 バイオ医薬品の分析法バリデーション実施例
１）バイオ医薬品の確認試験
２）バイオ医薬品の力価試験
◆ 第３章 バイオ医薬品における申請資料作成の要件とその巧い書き方
◇ 第1節 原材料の管理、およびセルバンクシステムに関する記載のポイント
1.関連するICHガイドライン
1.1 遺伝子構成体の安全性評価
1.2 セルバンク調製、特性分析
1.2.1 細胞基材の起源、履歴及びその調製
1.2.2 細胞のバンク化
1.2.3 セルバンクの特性解析及び品質評価に際しての一般的留意事項
2.原材料の管理に関する記載内容及び留意点
2.1 原薬の製造に使用する原材料
2.2 生物起源の原材料の管理
１）厚生労働省医薬食品局審査管理課事務連絡
「生物由来原料基準の規定を満たさないマスターセルバンク又は
マスターシードを使用した医薬品の取扱いについて」
２）厚生労働省医薬食品局審査管理課事務連絡
「生物由来原料基準に規定する原材料の取扱いについて」
照会事項の例
−生物由来原料基準への適合について
−生物由来原材料について
−ウイルス安全性について
3.培地及び緩衝液の組成
照会事項の例
−複合培地成分について
4.細胞基材の起源、履歴及び作製
照会事項の例
5.セルバンクシステムの作製、特性解析及び試験方法
5.1 セルバンクシステムの作製
5.2 セルバンクシステムの特性解析及び試験方法
照会事項の例
−MCBの再調製法について
◇ 第2節 原薬および製剤における規格および試験項目の設定
1.規格および試験方法設定の基準
1.1 物理的化学的性質
1.2 生物活性
1.3 純度、不純物、混入汚染物質
2.規格及び試験方法の項の記載
2.1 規格及び試験方法
照会事項の例
−付加する側鎖に係る規格の設定について
−等電点電気泳動
2.2 試験方法（分析方法）
照会事項の例
−ペプチドマップ
−高分子量たん白質及び関連たん白質の規格について
−HCP の含量について
−高分子たん白質及び関連たん白質の規格について
−他社の同等品試薬の使用に関する指導
◇ 第3節 安定性試験に関するまとめおよび結論の記載のポイント
1.安定性試験の実施要領
1.1 バッチの選定
1.2 安定性試験の試験項目
−純度
−分子特性の解析
−その他の製品特性
1.3 保存条件
2.安定性試験の記載ポイント
2.1 安全性試験のまとめおよび結論
2.2 承認後の安定性試験計画の作成および実施
2.3 安定性データ
3.照会事項の例
◇ 第4節 製造方法及び工程内管理の記載のポイント
1.製造方法の記載
1.1 製造業者
1.2. 製造方法及びプロセス・コントロール
1.2.1 製造方法の流れ図
1.2.2 製造工程の操作手順
1.2.3 デザインスペース
1.2.4 製造方法欄の添付資料
2.重要工程及び重要中間体の管理
3.プロセス・バリデーション／プロセス評価
4.照会事項の例
−培養工程について
−精製工程について
−開発の過程で確認された製品の品質保持上重要な工程条件について
−重要パラメータ、工程内管理試験を設定しているすべてについて
◇ 第5節 一変・軽微変更の判断・設定と資料記載
・ICH Q10、医薬品品質システムの目的、変更マネジメントシステム
・デザインスペース／最新の製品及び製造工程の理解
・承認後変更の対応に関する日米欧における薬事的な規制
【アメリカの例】
Major change／Moderate change／Minor change
【欧州の例】
Type IA／Type IB／Type II
【日本における一変・軽微変更】
・軽微変更が可能であるケース
・軽微変更届出での留意点
・軽微変更届ができないケース
・一覧表の記載例
・「設定理由・根拠」
◇ 第6節 バイオCMC申請資料における記載のポイント
1.一般情報（2.3.S.1）
1.1 名称（2.3.S.1.1）
1.2 構造（2.3.S.1.2）
1.3 一般特性（2.3.S.1.3）
2.製造（2.3.S.2）
2.1 製造方法及びプロセス・コントロール（2.3.S.2.2）
2.2 原材料の管理（2.3.S.2.3）
2.3 重要工程及び重要中間体の管理（2.3.S.2.4）
2.4 プロセス・バリデーション/プロセス評価（2.3.S.2.5）
2.5 製造工程開発の経緯（2.3.S.2.6）
3.特性（2.3.S.3）
3.1 構造その他の特性の解明（2.3.S.3.1）
3.2 不純物（2.3.S.3.2）
4.原薬の管理（2.3.S.4）
4.1 規格及び試験方法（2.3.S.4.1）
4.2 試験方法（2.3.S.4.2）
4.3 試験方法のバリデーション（2.3.S.4.3）
4.4 ロット分析（2.3.S.4.4）
4.5 規格及び試験法の妥当性（2.3.S.4.5）
5,標準品又は標準物質（2.3.S.5）
6.容器及び施栓系（2.3.S.6）
7.安定性（2.3.S.7）
7.1 安定性のまとめ及び結論（2.3.S.7.1）
7.2 承認後の安定性試験計画の作成及び実施（2.3.S.7.2）
7.3 安定性データ（2.3.S.7.3）
8.製剤及び処方（2.3.P.1）
9. 製剤開発の経緯（2.3.P.2）
9.1 製剤成分（2.3.P.2.1）
9.2 製剤（2.3.P.2.2）
9.3 微生物学的観点からみた特徴（2.3.P.2.5）
10.製造（2.3.P.3）
10.1 製造工程及びプロセス・コントロール（2.3.P.3.3）
11.製剤の管理（2.3.P.5）
12.容器及び施栓系（2.3.P.7）
13.安定性（2.3.P.8）
14.外来性感染性物質の安全性評価（2.3.A.2）
14.1非ウイルス性感染性物質（2.3.A.2.1）
14.2ウイルス性感染性物質（2.3.A.2.2）
◇ 第7節 申請資料における書き過ぎ・ムダの防止
１．バイオ医薬品の品質評価の基本的考え方
２．審査担当者からみた留意点
・審査担当者が特に留意していると考えられる項目
1)製造方法の記載ノウハウ
・製造工程 ・重要工程／重要中間体
・管理項目及び管理値
・一部変更承認申請／軽微変更届出事項
・再加工／再処理
2)規格及び試験方法の記載ノウハウ
3)安定性の記載ノウハウ
◆ 第４章 バイオ医薬品CMC開発におけるグローバル対応とFDA要求事項の展望
1.FDAの医薬品行政の歴史、背景
1.1 歴史
1.2 使命とビジョン
1.3 組織
1.4 FD&C ActとCFR
1.5 Guidance document
1.6 日本の薬事規制と米国との相違点
2.IND申請の実際
2.1 Pre-IND制度の利用
2.2 Pre-INDの実際
2.3 IND申請
2.4 IND申請パッケージの準備
2.6 IND申請の実際と審査
2.7 指摘事項への対応
2.8 各種amendmentについて
3．生物製剤の規格設定と検査方法
3.1 生物製剤とフェーズ1cGMP
3.2 抗体医薬
3.3 遺伝子医薬・核酸医薬
3.4 細胞医薬
・規格について
1）細胞ソース
2）細胞バンクシステム
3）試薬
・製造について
1）細胞の準備
2）最終段階での回収
3）最終製剤の組成
・細胞の評価方法について
1）微生物の混在
2）細胞医薬としてのアイデンティティ
3）純度
4）Potency
5)その他
3.5 癌ワクチン
3.6 生物製剤のCMCのまとめ
4.CMCに関連した生物製剤の非臨床試験の考え方
4.1 ICH S6ガイドラインについて
4.2 生物製剤の非臨床試験のトピックス
4.3 生物製剤のがん原性
4.4 生物製剤の生殖・発生毒性試験
5.生物製剤の承認申請
5.1 生物製剤の承認申請の考え方
5.2 生物製剤の承認とRiskMAP
◆ 第５章 遺伝子医薬・核酸医薬におけるＣＭＣ開発のポイント
1.核酸医薬品
1.1 siRNAの分子機構
1.2 RNAiによる遺伝子発現抑制
1.3 siRNAの配列選択
1.4 医薬品としてのsiRNA
1.5 siRNAの化学修飾およびデリバリーシステム（DDS: Drug Delivery
System）
1.6 siRNAの安全性
1.7 siRNAの合成コスト
1.8 siRNAの特許
1.9 核酸医薬品開発における薬事規制から見た品質・安全性面の課題
2.遺伝子治療用医薬品
2.1 遺伝子治療用医薬品のCMC
・参照すべきガイダンス
・開発ステージに応じた製造スケールの拡大
・旧製造場所・旧製法と新製造場所・新製法での最終製品におけるコンパラビリティーの証明
・生物活性のコンパラビリティー
・最新のガイダンス
・製造過程における相同組換え(homologous recombination)の問題
2.2 遺伝子治療用医薬品開発と規制
・遺伝子治療臨床研究に関する指針
・遺伝子治療用医薬品の品質及び安全性の確保に関する指針
・遺伝子組換え生物等の使用等の規制による生物の多様性の確保に関する法律
2.3 遺伝子治療用医薬品開発における薬事規制から見た品質・安全性面の課題
◆ 第６章 バイオ後続品のCMC試験
1.バイオ後続品を取り巻く現状
1.1 バイオ後続品開発のドライビングホース
1.2 バイオ後続品開発の課題
2.日欧米規制当局によるバイオ後続品の開発の取り組み
2.1 定義
2.2 日本
2.3 欧州
・一般ガイドライン
・品目別のガイドライン、コンセプトペーパーなど
2.4 米国
3.バイオ後続品の同等性/同質性試験と開発戦略
3.1 同等性試験/同質性試験
3.2 バイオ後続品のCMC試験（品質試験）の戦略
・開発のステップ
3.3 対照バイオ医薬品の選択
4.バイオ後続品の製造販売承認に必要な試験
4.1 CMC試験
4.1.1 原薬の製造
4.1.2 原薬の特性
4.1.3 原薬の管理
・原薬の規格及び試験方法
・不純物の分析評価
4.1.4 標準物質
4.1.5 製剤の製造
4.1.6 製剤の管理
4.2 安定性試験
4.2.1 原薬の安定性保存条件
4.2.2 製剤の安定性保存条件
4.3 バイオ後続品のCMC研究の留意点
4.3.1 製造法・製造プロセス
4.3.2 特性解析（構造解析、物理化学的性質、生物活性等）
4.3.3 製剤設計
4.3.4 安定性
4.3.5 規格
4.3.6 分析法
4.3.7 対照バイオ医薬品との同等性試験
1)構造解析、物理的化学的性質
2)生物活性
3)免疫反応性に関する比較試験
5.製造販売承認申請資料の作成と留意点
5.1 販売承認申請資料の作成
5.2 規制当局のCMC試験の審査ポイント
5.2.1 原薬
・製造法
・特性
・原薬の管理
・標準品
・容器及び施栓系
・安定性
5.2.2 製剤
6.CMC研究の事例研究
6.1 ソマトロピン（ヒト成長ホルモン）
6.1.1 CMC試験
6.1.2 指摘事項
6.2 ヒトエリスロポエチン（エポエチンアルファー）（表４）
6.2.1 CMC試験
6.2.2 指摘事項
6.3 低分子量ヘパリン（LMWH ）
6.4 インスリン
【バイオシミラーの取り下げに関するレポート】
主要な指摘事項
1）原薬について
2）製剤について
3）同等性について
◆ 第７章 バイオ医薬品開発・承認申請上留意すべき治験薬GMPの要件
◇ 第1節 施設と製造設備の考え方
1.治験薬に関する法的要件
1.1 ＷＨＯ 治験用医薬品製造のための補足ガイドライン
1.2 ＦＤＡ／第１相治験薬ＣＧＭＰガイダンス
2.製造施設の構造設備
2.1 薬局等構造設備規則の規定
2.2 ＧＭＰ省令の規定
2.3 治験薬の構造設備
2.3.1 第１相治験薬の製造施設
2.3.2 第２相治験薬の製造施設
2.3.3 第３相治験薬の製造施設
2.4 治験薬設備の特徴
2.5 バイオ治験薬設備の要件
2.3.1 構造設備および機械設備
・ＥＵ ＧＭＰ Annex ２の要求事項
・バイオ治験薬の効率的な製造
・ＦＤＡ／ワクチン処理規則の改訂
◇ 第2節 バイオ治験薬製造とバリデーション・ベリフィケーション
1.定義
1.1 バリデーション
1.2 ベリフィケーション
1.3 クオリフィケーション
2.バリデーションの進め方
2.1 バリデーションの項目
2.2 設備の適格性評価
2.3 バリデーション手順書
2.4 バリデーション実施記録
3.無菌ろ過工程のバリデーション
4.精製工程のプロセスバリデーション
4.1 ウイルス不活化／除去工程
4.1.1 ウイルスクリアランスに関する工程評価の一般的留意事項
4.1.2 ウイルスクリアランス試験
4.2 ウイルス除去工程のバリデーション
4.2.1 留意事項
4.2.2 ろ過によるウイルス除去の問題点
5.治験薬製造設備の洗浄バリデーション
◇ 第3節 バイオ医薬における変更管理での留意点
1.治験薬の変更管理の特徴
2.変更管理に関する要件
3.開発段階の変更管理
3.1 変更前後での同等性について
3.2 留意事項
4.製造方法に関する一部変更承認申請／軽微変更届出の区別
5.製剤組成の変更
6.変更管理システムの確立
7.変更管理手順書
8.治験原薬の変更管理３）
8.1 臨床試験に使用する原薬の変更管理
8.2 変更の妥当性評価
9.製造プロセス変更時の治験薬の比較同等性の評価
10.逸脱管理
◇ 第4節 マスターバッチレコードの申請対応と書式整備
1.治験薬に関する文書管理
2.品質と規格の整合性
3.製造指図書原本（マスターバッチレコード）
3.1 細胞基材の調製方法及管理方法（適宜図表を用いる）
3.1.1 調製方法
１）調製方法
２）管理方法
3.2 製造方法
3.2.1 細胞培養、精製、保存工程
3.2.2 プロセス・パラメータ
3.2.3 原材料
3.2.4 製造方法のフロー図
4.製造指図書
4.1 包装とラベリング
4.2 包装・表示
4.3 盲検品製造作業
4.4 包装作業指図書
4.5 表示作業指図書
4.6 包装指図
4.7 表示指図
4.8 表示指図
5.治験薬の製造記録
5.1 実験ノートに記録する場合
5.2 バッチ製造記録
