★ 様々なIn silicoスクリーニング事例の紹介!!
第1節 In silicoを用いたタンパク質―リガンドの相互作用解析と分子設計
1.Protein Kinase CK2 とバーチャルスクリーニング
1.1 Protein Kinase CK2とは
1.2 バーチャルスクリーニングによるヒット化合物の探索
1.3 X線結晶構造解析による結合様式の確認と相互作用解析に基づく分子設計
2.α-グルコシダーゼとサラシノール
2.1 α-グルコシダーゼとは
2.2 サラシア属植物と活性化合物サラシノール
2.3 サラシノールの相互作用解析と分子設計
第2節 In silico創薬技術に基づくComputer-Aided Drug Designの考え方
1.Target Validation
2.Hit Finding
3.Hit to Lead
4.Lead Optimization
第3節 In Silico創薬技術に基づくFragment-Based Drug Designの考え方と応用事例
1.FBDDの概要
1.1 FBDDの変遷
1.2 構造生物学との関連
1.3 生物物理学との関連
2.FBDDにて利用されているin silico創薬技術
2.1 バーチャルスクリーニング
2.2 フラグメントベースの分子設計
2.3 分子動力学計算
2.4 結合自由エネルギー計算
2.5 量子化学計算,フラグメント分子軌道計算
3.In silico創薬技術を用いた応用事例
3.1 DNAジャイレース阻害物質
3.2 プロテインキナーゼA (PKA)阻害物質
第4節 化学的に正しい立体構造データの収集
1.有機化合物の立体化学
1.1 原子キラリティ(R/S)
1.2 幾何異性(二重結合周りのシス/トランスまたはE/Z)
1.3 天然物と合成化合物の立体化学的な特徴
2.化合物の記述方法
2.1 SMILES (Simplified Molecular Input Line
Entry System)
2.2 InChI (IUPAC International Chemical Identifier)
2.3 MOL(SD)形式
2.4 Tripos mol2形式
3.立体化学を含めた2つの化合物構造の比較
3.1 SMILES文字列の一致
3.2 InChI文字列の一致
3.3 線形表記を利用した化合物重複検出の実際
4.化合物情報を扱うためのその他の知識
4.1 名称・IUPAC名の利用
4.2 CAS登録番号(CAS RNR, CAS Registry NumberR)の利用
4.3 InChIKeyの利用
5.化合物情報の正確性を判断するための注意点
5.1 論文記載情報の注意点(絶対構造か相対構造か)
5.2 糖のDL体とαβアノマーに関する注意点
5.3 水素の配置に関する注意点(●印は何か?)
5.4 分子力場の「くせ」
第5節 フラグメント分子軌道法による分子間相互作用データを収集したデータベース
1.FMO法について
1.1 IFIE/PIEDAによる相互作用解析
1.2 フラグメントの分割について
1.3 PIEDA
2.FMODBについて
2.1 FMO計算データの収集背景
2.2 FMODBに登録済みのその他の解析事例、ハロゲン相互作用解析
3.ログファイルから直接FMO計算結果を得る方法について
4.まとめ
第6節 ディープラーニングを用いた化合物―タンパク質の相互作用予測
1.化合物-タンパク質の相互作用予測とは
2.化合物-タンパク質の相互作用予測のためのデータベース
2.1 化合物関連データベース
2.2 タンパク質関連データベース
2.3 化合物やタンパク質の統合データベース
3.データフォーマット
3.1 化合物の入力フォーマット
3.2 タンパク質の入力フォーマット
4.ディープラーニングによるCPI予測
4.1 リガンドベースアプローチ
4.2 立体構造ベースアプローチ
4.3 ケモゲノミクスアプローチ
第7節 PPI(タンパク質間相互作用)を標的とするドラッグデザイン
1.タンパク質間相互作用(Protein-Protein Interaction)を狙う低分子化合物
2.タンパク質間相互作用を標的とする化合物の設計指標
2.1 経口医薬品に関する設計指標 ? RO5 と QED
2.2 PPI標的化合物に関する設計指標 ? RO4とQEPPI
3.タンパク質間相互作用向け化合物ライブラリー
3.1 PPIライブラリー
3.2 PPIバーチャルライブラリー
4.AlphaFold2によるPPI阻害ペプチドの設計
第8節 生体分子シミュレーションによる核酸医薬品開発への展開
1.はじめに
2.核酸医薬品アプタマー
2.1 アプタマーとは
2.2 アプタマーと標的分子との分子間相互作用
3.フラグメント分子軌道(FMO)法
2.1 経口医薬品に関する設計指標 ? RO5 と QED
2.2 PPI標的化合物に関する設計指標 ? RO4とQEPPI
4.フラグメント間相互作用(IFIE)を用いたアプタマーと標的分子との分子間相互作用の解析
4.1 アプタマーの各ヌクレオチドと抗体との分子間相互作用
4.2 ベースフリップしたG7ヌクレオチドの形成する分子間相互作用
5.Visualization of the Interfacial Electrostatic
Complementarity (VIINEC)
5.1 VIINECの詳細
5.2 複合体形成おける電子的なinduced fitの解析
5.3 各フラグメントの静電的相補性への寄与の解析
5.4 VIINECを用いたアプタマーと標的分子との静電的な相互作用の解析
6.まとめ
第9節 分子標的創薬にむけたmRNAのインシリコ構造解析
1.プラットフォーム
1.1 ibVISRプラットフォーム
1.2 ターゲット探索のためのmRNA構造解析
2.ターゲット探索の初期に行われるmRNAインシリコ構造解析
2.1 前処理(RNA構造予測)
2.2 部分構造解析
2.3 評価 ― スコアリング
2.4 まとめ
3.実験的検証
4.創薬の実際
5.まとめ
第10節 タンパク質立体構造情報に基づくIn silicoドラッグリポジショニング創薬支援
1.In silicoドラッグリポジショニング
1.1 In silicoドラッグリポジショニングの分類
1.2 タンパク質-リガンドドッキング計算
1.3 インバースドッキング計算を用いたin silicoドラッグリポジショニングに関する先行研究
2.In silicoドラッグリポジショニングの実施例
2.1 タンパク質‐タンパク質阻害剤探索
2.2 原材料採集地の特定
第11節 スーパーコンピュータ「富岳」によるIn silico創薬
1.何故、創薬計算にスーパーコンピュータが必要なのか
2.ドッキングシミュレーションやAIによる新型コロナウイルスの薬剤探索
3.がんの変異タンパク質と薬剤のドッキングシミュレーション
4.ネットワーク解析による疾患分子メカニズムの解析と創薬標的遺伝子の探索
第12節 量子化学計算とプローブ分子を用いた分子相互作用場算出
1.分子相互作用場と非典型分子間相互作用
1.1 従来の分子相互作用場の概要
1.2 非典型分子間相互作用
2.量子化学計算とプローブ分子を用いた分子相互作用場の算出
2.1 非典型分子間相互作用を記述できるMIF
2.2 量子化学計算とプローブ分子を用いた分子相互作用場の算出方法
2.3 CK2阻害剤への適用例
3.MIFのタンパク質/リガンド間相互作用エネルギー計算への応用
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